Разное

Тромбофилические мутации: Генетический риск развития тромбофилии (расширенный)

alexxlab 25.10.2018 no Comments

Содержание

Наследственная тромбофилия

Склонность к патологическому свертыванию крови, или тромбофилия может обнаруживаться у пациентов, столкнувшихся с опасным состоянием — тромбозом ¹. И у многих из них склонность к повышенному тромбообразованию передалась по наследству. Почему развивается наследственная тромбофилия. Какие симптомы появляются при данном состоянии, как ее диагностировать и лечить?

Генетические факторы

Тромбофилия, которая передается по наследству, — генетически обусловленная склонность к формированию тромбов. При сочетании двух и более нарушений в системе свертывания выраженные тромботические расстройства могут развиваться уже в раннем детстве. Однако чаще наследственное повышение свертываемости крови вызвано одним нарушением, которое выявляется случайно при лабораторном исследовании крови ².

Выделяют два основных типа тромбофилий: гематогенные, связанные с изменениями свертывающей системы крови, и негематогенные. На сегодня известны как минимум 20 генетических факторов, связанных с развитием заболевания. Их разделяют на три группы²:

Установленные:
- фактор V Лейден — мутация, при которой из-за замены аминокислот в белковой цепи V фактора свертывания он становится устойчивым к действию одного из основных противосвертывающих агентов, активированного протеина С.
- Мутация G20210А протромбина II, при которой изменяется уровень фактора свертывания крови II протромбина.
- Дефицит протеина С, инактивирующего факторы свертывания крови Va и VIIIa. Встречается реже, чем две предыдущие мутации, обычно приводит к развитию семейного венозного тромбоза.
- Дефицит протеина S — кофактора протеина С, который усиливает его противосвертывающую и фибринолитическую активность.
- • Дефицит антитромбина, основного белкового фактора, который угнетает свертывание крови. Передается по аутосомно-доминантному типу, то есть проявляется только при наличии хотя бы одного дефектного гена.
Неопределённые:
- Дисфибриногенемия — состояние, при котором содержание фибриногена соответствует норме, однако сама молекула фибриногена изменена. Чаще передается по аутосомному типу наследования, то есть для проявления заболевания дефектный ген должен передаться от обоих родителей. Обычно проявляется умеренными кровотечениями на фоне травмы или хирургического вмешательства.
- Гипергомоцистеинемия. Может быть одновременно и наследственным, и приобретенным нарушением ². Связана с редкими генетическими поломками, которые приводят к повышению концентрации гомоцистеина в моче, плазме крови. Гомоцистеин проявляет выраженный токсический эффект, повреждая внутреннюю поверхность сосудов, значительно увеличивая риск тромбозов.
Редкие.

К редким факторам тромбофилии относятся повышение концентрации факторов свертывания крови VIII, IX, XI, VII, XII, дефицит плазминогена, активация тканевого плазминогена, повышение липопротеина А, полиморфизм гликопротеина тромбоцитов, дефект гена тромбомодулина, другие факторы.

Как проявляется тромбофилия?

Наличие тромбофилии можно заподозрить при следующих состояниях ²:

Повторная венозная тромбоэмболия
Венозный тромбоз в возрасте младше 40 лет
Венозная тромбоэмболия у родственников
Тромбоз необычной локализации, например, брыжеечной вены, почечной вены, печени, церебральный тромбоз.

Необходимо отметить, что чаще всего тромбофилия приводит к тромбозу вен, однако недостаточность протеинов С, S и антитромбина могут проявляться также тромбозами в артериях. Последние становятся причиной инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения — инсульта.

Диагностика тромбофилии

Своевременная диагностика генетической (наследственной) тромбофилии играет важную роль в прогнозе заболевания. Раннее выявление заболевания позволяет внести необходимые коррективы в образ жизни и таким образом предупредить патологическое тромбообразование.

Поскольку передающаяся по наследству тромбофилия может быть связана с различными генетическими факторами, диагностика ее носит комплексный характер. Задача врача — подтвердить или опровергнуть наличие мутаций, связанных с нарушением свертывающей активности крови.

К числу анализов, которые придется сдать при подозрениях на наследственную тромбофилию, относятся³:

Развернутая коагулограмма с определением уровня факторов свертывания крови, физиологических антикоагулянтов.

Коагулограмма позволяет выявить отклонения в системе гемостаза и определить тип тромбофилии, недостаточность каких именно факторов свертываемости наблюдается.

Определение уровня гомоцистеина, позволяющее диагностировать гипергомоцистеинемию.
Определение содержания тромбомодулина, активности фактора Виллебранда, а также концентрации эндотелина-1, необходимые для получения информации о возможном поражении сосудов вследствие тромбофилии.
Генетическое исследование полиморфизма генов тех факторов, которые участвуют в гемостазе.

Наследственная тромбофилия и беременность

Связь между передаваемыми по наследству тромбофилиями и осложнениями беременности, например, преэклампсией, эклампсией, самопроизвольным прерыванием беременности, задержкой развития плода, отслойкой плаценты до сих пор остается противоречивой⁴. И тем не менее, некоторые акушерские осложнения все же вызваны тромбофилиями.

Так, ряд исследований свидетельствует о возможной связи между потерей плода во втором и третьем триместрах беременности с наличием наследственной тромбофилии⁶. Это объясняется нарушением кровообращения в сосудах плаценты вследствие формирования в ней тромбов. Однако важно подчеркнуть, что самопроизвольные потери плода на ранних сроках беременности (в первом триместре) чаще не имеют отношения к тромбофилии.

Тем не менее, наличие тромбофилии, которая заложена генетически, у беременных женщин может повышать риск венозных тромбоэмболических осложнений⁵. Даже в норме, у здоровых женщин во время беременности свертывающая система крови активируется: наблюдается физиологическая гиперкоагуляция (повышение свертываемости крови), также имеется венозный застой. Однако, у беременных женщин, страдающих тромбофилией, коагуляция еще более увеличивается, что и может приводить к повышению риска тромбообразования, прежде всего в венозных сосудах⁷.

Формированию венозного застоя у будущих мам может способствовать и снижение физической активности, например, при некоторых осложнениях беременности, а также после кесарева сечения ⁷.

Диагностика тромбофилии при беременности затруднена, поскольку ряд показателей повышается как при патологии, так и у здоровых женщин, причем чем больше срок беременности, тем выше риск тромбоза. Чтобы поставить диагноз, прибегают к генетическому исследованию, которое обычно проводится по рекомендации лечащего врача при наличии определенных показаний, например, при наличии перенесенного венозного тромбоза нижних конечностей или наличии венозных тромбозов у близких родственников.

Профилактика тромбозов

Профилактика тромбозов при тромбофилии в большинстве случаев основана на изменении образа жизни. Пациентам рекомендуют избегать тяжелых физических нагрузок и травм, при этом сохраняя прежний объем физической активности. Важная мера профилактики — ношение компрессионного трикотажа. Врачи всегда принимают решение о профилактических мерах строго индивидуально после оценки тромботического риска.

Список литературы

Kyrle P.A., Rosendaal F.R., Eichinger S. Risk assessment for recurrent venous thrombosis //Elsevier.2010;376(9757):2032–2039.
Khan S., Dickerman J.D. Hereditary thrombophilia. // Thromb. J. BioMed Central. 2006;4:15.
Васильев С.А., Виноградов В.Л., и соавт. Тромбозы и тромбофилии: классификация, диагностика, лечение, профилактика // РМЖ — 2013.- № 17. — С.896.
Robertson L. et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review // Br. J. Haematol. Blackwell Science Ltd.2006;132(2):171–196.
Sibai B.M., How H.Y., Stella C.L. Thrombophilia in pregnancy: Whom to screen, when to treat. 2007;19(1):50–64.
Battinelli E.M., Marshall A., Connors J.M. The role of thrombophilia in pregnancy. // Thrombosis. Hindawi.2013; 2013:516420.
Андрияшкин А.В. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений // Флебология — 2015. –Т. 9. – № 2. –С.1–52.

SARU.ENO.19.03.0436

Анализы в KDL. Генетический риск нарушений системы свертывания

Данное исследование представляет собой выявление полиморфизмов в генах, связанных с наследственной тромбофилией и другими нарушениями системы свертывания крови. Тромбофилия – это повышенная склонность к случайному (без видимых причин) тромбозу глубоких вен и тромбоэмболическим осложнениям. Тромбоз может возникнуть при нарушениях кровообращения (застой крови), повышенной способности крови образовывать тромбы (гиперкоагуляции), повреждениях сосудистой стенки и при сочетании этих факторов. Гиперкоагуляция может быть обусловлена наличием генетической предрасположенности к тромбофилии (наиболее часто встречаются полиморфизмы в генах F2 и F5), которую позволяет выявить этот анализ.

В каких случаях обычно назначают исследование?

Анализ рекомендован следующим категориям пациентов:

пациенты с семейной историей тромбофилии и других венозных осложнений

пациенты с наличием в семейной истории сердечно- сосудистых событий (инфарктов и инсультов) у близких родственников в возрасте до 50 лет

женщины, планирующие прием комбинированных

пациенты с тромбозами любой локализации в возрасте до 50 лет, даже при наличии предрасполагающих факторов

пациенты с тромбозами необычных мест (тромбоз мозговых синусов, мезентериальные, печеночные вены)

пациенты с хроническими заболеваниями вен, в частности с тромбофлебитами

женщины, планирующие прием комбинированных оральных контрацептивов

женщины, планирующие гормональную заместительную терапию

женщины с привычным невынашиванием беременности.

Что именно определяется в процессе анализа?

В данном исследовании выявляются полиморфизмы следующих генов:

F2 — ген протромбина.

F5 – ген фактора V свертывания крови.

F7 – ген проконвертина.

F13A1 – ген, кодирующий A-субъединицу XIII фактора свертывания.

FGB – ген, кодирующий бета- субъединицу фибриногена.

ITGA2 – ген, кодирующий тромбоцитарный гликопротеин Iа.

ITGB3 – ген, кодирующий белок интегрин бета- 3, являющийся компонентом тромбоцитарного гликопротеина IIb/IIIа.

SERPINE1 (PAI-I)– ген ингибитора активатора плазминогена 1 типа.

Что означают результаты теста?

В качестве заключения выдается генетическая карта здоровья, составленная профессиональным врачом-генетиком нашей лаборатории. В ней представлены результаты анализа с расшифровкой, дано подробное описание исследуемых полиморфизмов и их влияния на риски развития нарушений системы свертывания крови, сердечно-сосудистых заболеваний и патологий беременности, советы по проведению дополнительных исследований и подробные клинические рекомендации для лечащего врача.

Результаты анализа интерпретируются лечащим врачом. Опираясь на них, врач может скорректировать питание и образ жизни пациента, назначить лекарственные препараты и дополнительные исследования.

Сроки выполнения теста.

Результат генетического исследования можно получить спустя 10-11 дней после взятия крови.

Как подготовиться к анализу?

Следует придерживаться общих правил подготовки к взятию крови из вены. Кровь можно сдавать не ранее, чем через 3 часа после приема пищи в течение дня, или утром натощак. Чистую воду можно пить в обычном режиме.

Сдать анализ на гены системы гемостаза (с описанием результатов врачом- генетиком)

Метод определения
Real-time-PCR.

Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)

Доступен выезд на дом

Расширенное исследование генов системы гемостаза: F2, F5, MTHFR, MTR, MTRR, F13, FGB, ITGA2, ITGВ3, F7, PAI-1

Комплексное исследование генетических факторов риска развития нарушений в системе свертывания крови и фолатном цикле.

Различные изменения в генах системы гемостаза и цикла обмена фолатов предрасполагают к развитию большого числа патологических состояний: инфаркты, инсульты, тромбоэмболии, кровотечения, патология беременности и родов, осложнения послеоперационного периода и т.д.

Профиль включает в себя исследование основных полиморфизмов в генах системы гемостаза и фолатного цикла:

F2 c.*97G>A (20210 G>A; rs1799963),
F5 c.1601G>A (Arg534Gln; 1691 G>A; rs6025),
MTHFR c.665C>T (Ala222Val; 677 C>T; rs1801133),
MTHFR c.1286A>C (Glu429Ala; 1298 A>C; rs1801131),
MTR c.2756A>G (Asp919Gly; rs1805087),
MTRR c.66A>G (Ile22Met; rs1801394),
F13 с.103G>T (I63Т; rs5985),
FGB c.-467G>A (-455 G>А; rs1800790),
ITGA2 c.759C>T (Phe253Phe, 807 C>T; rs1126643),
ITGB3 c.176T>C (Leu59Pro; 1565 T>C; rs5918),
F7 c.1238G>A (Arg353Gln; 10976 G>A; rs6046),
PAI-1 (SERPINE1) –675 5G>4G (rs1799889).

Ген F2 кодирует аминокислотную последовательность белка протромбина. Полиморфизм F2 c.*97G>A приводит к повышенной экспрессии гена. Клинически неблагоприятный вариант полиморфизма (c.*97A) наследуется по аутосомно-доминантному типу. Наличие полиморфизма F2 c.*97G>A в гомозиготной или гетерозиготной форме значительно (в 3 и более раз, а на фоне курения — в 40 и более раз) увеличивает риск возникновения венозных тромбозов, в том числе тромбозов сосудов мозга и сердца, особенно в молодом возрасте. У пациентов-носителей данного полиморфизма повышен риск развития тромбоэмболий после хирургических вмешательств. Приём оральных контрацептивов у данной группы лиц также увеличивает риск тромбозов (относительный риск развития тромбофилии и венозной тромбоэмболии у гетерозиготных носительниц полиморфизма c.*97G>A возрастает в 16 раз).

Ген F5 кодирует аминокислотную последовательность белка проакцелерина — коагуляционного фактора 5. Нуклеотидная замена c.1601G>A («мутация Лейден») приводит к аминокислотной замене аргинина на глутамин в позиции 534, что придает устойчивость активной форме проакцелерина. Клинически это проявляется рецидивирующими венозными тромбозами и тромбоэмболиями. Наличие полиморфизма в гомозиготной или гетерозиготной форме значительно (в 3 и более раз, а на фоне заместительной гормонотерапии или приема оральных контрацептивов — в 30 и более раз) увеличивает риск венозных тромбозов. Риск инфаркта миокарда увеличивается в 2 и более раз, риск развития патологии беременности (прерывание беременности, преэклампсия, хроническая плацентарная недостаточность и синдром задержки роста плода) увеличивается в 3 и более раз.

Также, пациенты, являющиеся одновременно носителями полиморфизма c.*97G>A гена протромбина и «мутации Лейден», еще в большей степени подвержены риску развития тромбозов и тромбоэмболий.

Ген MTHFR кодирует аминокислотную последовательность фермента метилентетрагидрофолатредуктазы, играющего ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты. Полиморфизм c.665C>T гена MTHFR связан с заменой нуклеотида цитозина (С) на тимин (Т), что приводит к аминокислотной замене аланина на валин в позиции 222. Вариант c.665Т связан с четырьмя группами мультифакториальных заболеваний: сердечно-сосудистыми, дефектами развития плода, колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичников. У женщин с генотипом c.665Т/Т дефицит фолиевой кислоты во время беременности может приводить к порокам развития плода, в том числе незаращению нервной трубки. Неблагоприятное воздействие варианта c.665Т- зависит от внешних факторов: низкого содержания в пище фолатов, курения, приема алкоголя. Сочетание генотипа c.665Т/Т и папилломавирусной инфекции увеличивает риск цервикальной дисплазии. Назначение препаратов фолиевой кислоты может значительно снизить негативное влияние данного варианта полиморфизма.

Полиморфизм MTHFR c.1286A>C связан с точечной заменой нуклеотида аденина (А) на цитозин (С), что приводит к замене аминокислотного остатка глутаминовой кислоты на аланин в позиции 429, относящейся к регулирующей области молекулы фермента. При наличии данного полиморфизма отмечается снижение активности фермента MTHFR. Это снижение обычно не сопровождается изменением уровня гомоцистеина в плазме крови у носителей дикого варианта полиморфизма c.665C>T, однако сочетание аллельного варианта* c.1286C с аллелем c.665T приводит к снижению уровня фолиевой кислоты и соответствует по своему эффекту гомозиготному состоянию MTHFR c.665Т/T. При этом риск развития дефектов нервной трубки повышается в 2 раза. Жизнеспособность плодов, имеющих одновременно оба полиморфных варианта, также снижена.

Ген MTR кодирует аминокислотную последовательность фермента метионин синтазы. Полиморфизм c.2756A>G связан с аминокислотной заменой (аспарагиновой кислоты на глицин) в молекуле фермента. В результате этой замены функциональная активность фермента изменяется, что приводит к повышению риска формирования пороков развития у плода. Влияние полиморфизма усугубляется повышенным уровнем гомоцистеина.

Ген MTRR кодирует аминокислотную последовательность фермента редуктазы метионинсинтазы. Полиморфизм c.66A>G связан с аминокислотной заменой в молекуле фермента. В результате этой замены функциональная активность фермента снижается, что приводит к повышению риска развития дефектов нервной трубки у плода. Влияние полиморфизма усугубляется дефицитом витамина В12. При сочетании полиморфизма c.66A>G гена MTRR с полиморфизмом c.665C>T в гене MTHFR риск spina bifida увеличивается. Полиморфизм c.66A>G гена MTRR усиливает гипергомоцистеинемию, вызываемую полиморфизмом c.665C>T в гене MTHFR.

Ген фибриназы (F13) кодирует синтез трансглютаминазы, участвующей в стабилизации фибринового сгустка и в формировании соединительной ткани. Аллельные варианты с.103G/Т и с.103Т/Т приводят к снижению уровня трансглютаминазы с образованием сетчатой структуры фибрина с более тонкими волокнами, меньшими порами, и изменением характеристик проникновения, которое в сочетании с другими факторами риска ассоциируется с возможным риском внутричерепных кровоизлияний и кровотечений из внутренних органов, а также привычным невынашиванием беременности. При этом аллельный вариант с.103Т может выступать в роли протективного фактора в отношении инфаркта миокарда и венозных тромбозов.

Ген FGB кодирует β-цепь фибриногена, являющегося предшественником фибрина. Аллельный вариант c.-467А обусловливает усиленную транскрипцию гена и может приводить к увеличению уровня фибриногена в крови и повышению вероятности образования тромбов при наличии дополнительных факторов риска. Гетерозиготный вариант c.-467G/А связывают с повышенным риском ишемического инсульта и лакунарными инфарктами церебральных сосудов. Гомозиготный вариант c.-467A/А связывают с повышенным риском инфаркта миокарда.

Ген гликопротеина Gp1a (ITGA2) кодирует синтез альфа-2-субъединицы интегринов – специализированных рецепторов тромбоцитов. Аллельный вариант c.759Т вызывает изменение первичной структуры субъединицы и свойств рецепторов. При гетерозиготном (c.759C/T) варианте отмечается увеличение скорости адгезии тромбоцитов к коллагену I типа, что может приводить к повышенному риску тромбофилии, инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых заболеваний. Аллельный вариант c.759Т связывают со случаями резистентности к аспирину. Помимо этого, при гомозиготном (c.759Т/T) варианте значительно увеличивается количество рецепторов на поверхности тромбоцитов. В совокупности, при гомозиготном варианте данного полиморфизма значительно повышен риск тромбофилии, инфаркта миокарда и развития других острых эпизодов тромбообразования в возрасте до 50 лет, даже по сравнению с гетерозиготным вариантом.

Ген гликопротеина Gp3a (ITGB3) кодирует синтез бета-3 цепи интегринового комплекса GP2b\3a, участвующего в разнообразных межклеточных взаимодействиях (адгезии и сигнализации).

Аллельный вариант c.176С (гетерозигота c.176T/C) обусловливает повышенную адгезию тромбоцитов и может приводить к увеличению риска развития острого коронарного синдрома, а также связан с синдромом привычного невынашивания беременности. Гомозиготный вариант c.176С/C обусловливает повышенную адгезию тромбоцитов и может приводить к значительному увеличению риска развития острого коронарного синдрома в возрасте до 50 лет. У лиц с полиморфными аллельными вариантами часто отмечается пониженная эффективность аспирина.

Аллельный вариант c.1238A (гетерозигота c.1238G/A и гомозигота c.1238А/A) гена F7 приводит к понижению экспрессии гена и снижению уровня фактора 7 в крови, рассматривается как протективный маркёр в отношении развития тромбозов и инфаркта миокарда.

Ген ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) кодирует белок-антагонист тканевого и урокиназного активатора плазминогена. Преобладающим в популяции вариантом исследуемого полиморфизма является гетерозиготный вариант -675 5G/4G. В связи с этим данный полиморфизм самостоятельного диагностического значения не имеет, эффект возможно оценить в сочетании с другими факторами предрасполагающими к развитию патологии (например в сочетании с FGB c.-467A). Аллельный вариант -675 4G сопровождается большей активностью гена, чем -675 5G, что обусловливает более высокую концентрацию PAI-1 и уменьшение активности противосвёртывающей системы. Гомозигота -675 4G/4G ассоциирована с повышением риска тромбообразования, преэклампсии, нарушением функции плаценты и самопроизвольного прерывания беременности.

*Примечание: иногда в научной литературе при описании однонуклеотидных замен, характерных для генных полиморфизмов, встречается термин «мутантный аллель». Это терминологическая неточность, так как в классической генетике термин «мутантный аллель» традиционно рассматривается как синоним термина «мутация». При мутациях, как известно, изменение структуры гена приводит к образованию (экспрессии) нефункциональных белков и к неизбежному развитию наследственного заболевания. При полиморфизмах изменение в структуре гена приводит лишь к появлению белков с немного изменёнными физико-химическими свойствами. Такие изменения, как известно, проявляют себя при воздействии на организм различных факторов внешней среды или при изменении функционального состояния организма человека. И только в таких ситуациях функционирование белков со структурными особенностями может, либо способствовать ускорению развития заболевания, либо, напротив, тормозить формирование патологических процессов. Поэтому, на наш взгляд, для разграничения изменений в генах столь очень похожих структурно, но приводящих к несоизмеримо разным последствиям для организма, корректнее в отношении генных полиморфизмов применять понятие «аллельный вариант гена», а не «мутантный аллель».

Тромбофилия, Фактор Лейдена, протромбин — GenEra DNS testēšanas laboratorija

С направлением от гинеколога, онколога и других специалистов (см. в разделе «цены») анализ оплачивается государством.

NM_000130.4(F5):c.1601G>A (p.Arg534Gln), rs6025 (c.1691G>A, FVL, фактор Лейдена)

NM_000506.4(F2):c.*97G>A (мутация гена протромбина 20210G>A)

NM_005957.4(MTHFR):c.665C>T (p.Ala222Val), rs1801133 (полиморфизм гена MTHFR 677C>T)

NM_005957.4(MTHFR):c.1286A>C (p.Glu429Ala), rs1801131 (полиморфизм гена MTHFR 1298A>C)

NM_000602.4(SERPINE1):c.-820_-817G(4_5) (PAI-1 4G/5G)

Что такое тромбофилия?

Тромбофилия – патологическая склонность к образованию тромбов. Это группа заболеваний, при которых склонность к образованию тромбов может возникнуть в результате генетических факторов, влияния факторов окружающей среды, а также взаимодействия генов и окружающей среды. Тромбофилия связана с риском как венозного, так и артериального тромбоза, однако факторы генетического риска артериального не так выражены, поэтому обычно не анализируются.

Что может быть генетической причиной врожденной тромбофилии?

Врожденная мутация генов, кодированные белки которых участвуют в разжижении крови, могут быть причиной процесса образования тромбов. Некоторые наиболее часто встречающиеся причины врожденных венозных тромбозов:

т. н. мутация Лейдена c.1691G>A в кодирующем фактор V гене F5 (rs6025),

мутация g.20210G>A в кодирующем фактор II гене F2 (rs1799963)

Mутация Лейдена V в кодирующем фактор V гене F5;

В популяции европейского происхождения эта мутация встречается у 3–8%. У пациентов с тромбозами эта мутация встречается в 20–25% случаев. В случае мутации Лейдена V возможна повышенная резистентность белка С, что является одной из причин тромбоза.

Мутация c.20210G>A в кодирующем фактор II гене F2;

В популяции европейского происхождения эта мутация встречается у 2–3%. У пациентов с тромбозами эта мутация встречается в 4–8% случаев. В случае мутации в организме повышен уровень протромбина, что может способствовать образованию тромбина и образованию фибриновых тромбов. Тип наследования: аутосомно-доминантный в обеих позициях.

Пациентам важно понимать, что наличие вышеупомянутых мутаций в гене F5 или F2 не означает, что в течение жизни обязательно разовьется тромбоз. Наличие этих мутаций в геном только увеличивает риск тромбозов.

Зная, что у пациента есть эти мутации в геноме, врач при необходимости может усиленно наблюдать пациента и принять решение о необходимой поддерживающей терапии в различных жизненных ситуациях, а также информировать пациента о повышающих риск тромбозов факторах образа жизни и окружающей среды и о том, как от них избавиться.

Факторы, повышающие риск тромбоза.

*Известно несколько повышающих риск тромбоза мутаций, которые в комбинации с другими факторами риска тромбофилии могут увеличить риск венозных тромбозов:

в гене MTHFR: 677C>T или rs1801133 (Ala222Val)

в гене MTHFR: 1298A>C или rs1801131 (Glu429Ala)

Полиморфизм SERPINE1 (PAI-1) 4G/5G или rs587776796

В случае MTHFR 677 TT или MTHFT 677CT-1298AC у индивида может быть повышенный уровень гомоцистеина в крови , что является фактором, способствующим тромбофилии. Чтобы узнать больше о влиянии мутаций MTHFR на организм, см. Анализ MTHFR.

4G-аллель гена PAI-1 связана с большей активностью плазмы PAI-1, что вызывает пониженную фибринолитическую активность и, соответственно у гетерозигот 4G и гомозигот 4G/5G повышается риск венозного и артериального тромбоза. У гомозиготных женщин 4G несколько повышается риск осложнений при беременности.

**Усиливающие тромбофилию факторы окружающей среды и образа жизни:

Приобретенная тромбофилия (злокачественность, гипергомоцистеинемия, высокий риск фактора VII)

Беременность

Использование оральных контрацептивов

Гормонозаместительная терапия

Продолжительное пребывание в одной позе (долгие путешествия, постельный режим)

Центральные катетеры, хирургические манипуляции, трансплантации

Кому рекомендуется делать анализ ДНК на тромбофилию:

Анализ рекомендуется пациентам с историей тромбозов (у самих ив семье), тромбозами в нетипичных местах, тромбозами, связанными с гормонозаместительной терапией или гормональной контрацепцией, а также во время беременности.

Во время беременности тромбофилия может вызвать преэклампсию, отслоение плаценты, задержку внутриутробного развития плода, потерю беременности на позднем сроке (обычно в 3-м триместре).

Конфиденциальность и этические принципы

Результаты анализа являются строго конфиденциальными. Они будут отправлены только назначившему тест лечащему врачу или пациенту. По результатам анализа ДНК пациент может проконсультироваться со своим врачом. С образцом конкретного пациента будет проведен только назначенный тест, для других целей он не будет использоваться ни при каких обстоятельствах.

Для посещения нашей лаборатории и сдачи образцов для выполнения какого-либо анализа, просьба звонить по тел. +371 26267833 или писать на эл. почту [email protected] с указанием интересующего вас анализа; имени, фамилии и года рождения человека, которому необходим анализ; желаемых даты и времени посещения лаборатории; номера контактного телефона.

Литература:

Bertina, R. M., Koeleman, B. P. C. , Koster, T., Rosendaal, F. R., Dirven, R. J., de Ronde, H., van der Velden, P. A., Reitsma, P. H. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 369: 64-67, 1994. [PubMed: 8164741]

De Stefano, V., Martinelli, I., Mannucci, P. M., Paciaroni, K., Chiusolo, P., Casorelli, I., Rossi, E., Leone, G. The risk of recurrent deep venous thrombosis among heterozygous carriers of both factor V Leiden and the G20210A prothrombin mutation. New Eng. J. Med. 341: 801-806, 1999. [PubMed: 10477778]

Zivelin, A., Mor-Cohen, R., Kovalsky, V., Kornbrot, N., Conard, J., Peyvandi, F., Kyrle, P. A., Bertina, R., Peyvandi, F., Emmerich, J., Seligsohn, U. Prothrombin 20210G-A is an ancestral prothrombotic mutation that occurred in whites approximately 24,000 years ago. Blood 107: 4666-4668, 2006. [PubMed: 16493002]

Poort, S. R., Rosendaal, F. R., Reitsma, P. H., Bertina, R. M. A common genetic variation in the 3-prime-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 88: 3698-3703, 1996. [PubMed: 8916933]

Rosendaal, F. R., Doggen, C. J. M., Zivelin, A., Arruda, V. R., Aiach, M., Siscovick, D. S., Hillarp, A., Watzke, H. H., Bernardi, F., Cumming, A. M., Preston, F. E., Reitsma, P. H. Geographic distribution of the 20210 G to A prothrombin variant. Thromb. Haemost. 79: 706-708, 1998. [PubMed: 9569177]

Генетика тромбофилий (8 аллелей) | Медицинский центр ЛМД

Описание

Синонимы (rus): Первичная тромбофилия, наследственная тромбофилия, врождённая тромбофилия

Синонимы (eng): Hypercoagulability, coagulability, hypercoagulable state, hereditary thrombophilia, familial thrombophilia, primary thrombophilia

Биоматериал: Венозная кровь

Показатель(и): Мутации в генах FGB, FII (протромбин), FV (мутация Лейдена), FVII, FXIII, ITGA2, ITGB3 и PAI-1

Метод(и): Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

Тип контейнера и особенности преаналитики: Пробирка для гематологических исследований с EDTA, 2 мл (фиолетовая крышечка)

Тромбофилия – это патологическое состояние, при котором происходит нарушение системы свертывания крови и повышается риск тромбозов. Таким образом, у больных развивается повышенный риск осложнений беременности, хирургических операций, чаще наблюдается формирование тромбоэмболий и ишемических поражений органов. Заболевание может быть наследственным или же развиться вторично, например, при онкологических заболеваниях, приеме оральных контрацептивов, длительном ограничении подвижности. В 30-50% случаев причиной является генетическая предрасположенность, обусловленная мутациями в генах F2, F5, F7, F13, FGB (плазменное звено системы гемостаза) и ITGA2, ITGB3, PAI-1 (сосудисто-тромбоцитарное звено). Проведение скрининга на мутации в этих генах необходимо для оценки риска развития тромботических осложнений и своевременной коррекции проводимой терапии.
Ген FGB (фибриноген). Исследуется полиморфизм 455 G>A, мутация заключается в замене гуанина на аденин. Данная мутация приводит к умеренно повышенному уровню фибриногена в плазме.
Ген FII (протромбин). Исследуется полиморфизм 20210 G>A, при мутации отмечается замена гуанина на аденин. Данная мутация увеличивает уровень протромбина на 30%, что способствует повышению свертываемости крови.
Ген FV (проакцелерин). Мутация Лейдена заключается в замене гуанина на аденин в 1691 позиции (1691 G>A), что приводит к синтезу мутантного фактора V. Данная мутация приводит к резистентности к протеину C, поскольку замещает аминокислоту аргинин на гуанин в месте, где протеин C взаимодействует с фактором V. Мутация Лейдена существенно увеличивает риск тромбоза: при генотипе G/A и А/А риск тромбозов возрастает в 7 раз.
Ген FVII (проконвертин). Проконвертин активирует X фактор свертываемости крови. Исследуется полиморфизм 10976 G>A, мутация заключается в замене гуанина аденином. Наличие аллели А является защитным фактором в развитии тромбозов. Генотип A/A и A/G обладает протективной функцией, снижая активность белка.
Ген FXIII (фибриназа). Фактор XIII образует внутримолекулярные сшивки между молекулами фибрина и гамма-глутамил-эпсилон-лизина, стабилизируя кровяные сгустки. Исследуется полиморфизм 103 G>T. При замене гуанина тимином и формировании генотипа G/T и T/T образуется аномальная структура сгустка фибрина, что снижает риск развития инфаркта миокарда и тромбоза глубоких вен..
Ген ITGA2 (интегрин). Данный ген ко кодирует белок интегрин α2β1, который является структурным элементом тромбоцитарного рецептора GPIa/GPIIa. Данный рецептор связывается с субэндотелиальным коллагеном и регулирует адгезию и активацию тромбоцитов. Исследуется полиморфизм 807 C>T. Генотипы С/Т и Т/Т приводят к умеренному увеличению скорости адгезии тромбоцитов, что является фактором повышенного риска развития тромбоза.
Ген ITGB3 (интегрин). Данный ген кодирует белок интегрин бета-3 – мембранный гликопротеин IIIа (GP IIIа). Гликопротеин GPIIIa, связываясь с GPIIb, образует тромбоцитарный рецептор фибриногена. Исследуется полиморфизм 1565 T>C. Тромбоциты носителей генотипов T/C и C/C имеют значимо повышенную склонность к агрегации, что приводит к повышенному риску тромбоза.
Ген PAI-I (серпин). Серпин, или активатор плазминогена – 1, относится к ингибиторам сериновой протеиназы и ухудшает растворение сгустков. Исследуется полиморфизм 675 5G>4G . Носители генотипа 4G/5G и 4G/4G имеют повышенный уровень серпина, что приводит к умеренному снижению фибринолитической активности крови и повышенному риску тромбоза.

Когда назначается

Дифференциальный диагноз ранних тромбозов глубоких вен и артерий, превычного невынашивания беременности, ишемического поражения головного мозга.

Подготовка к анализу

Специальной подготовки не требуется. Исследование проводится натощак (не принимать пищу 3 часа до исследования, можно пить воду).

Интерпретация

Исследуется наличие полиморфизмов в указанных генах, на основании чего делается заключение о наличии протромбогенного и протективного генотипа. При мутациях в гене FII генотипы G/A и A/A предрасполагают к повышенной свертываемости крови.
При мутациях в гене FGB генотипы G/A и A/A предрасполагают к повышенной концентрации фибриногена и свертываемости крови.
При мутациях в гене FV генотипы G/A и A/A предрасполагают к повышенной свертываемости крови.
При мутациях в гене FVII генотипы G/A и A/A предрасполагают к пониженной активности проконвертина (протективный генотип).
При мутациях в гене FXIII генотипы G/T и T/T предрасполагают к пониженной активности фибриназы (протективный генотип).
При мутациях в гене ITGA2 генотипы С/T и T/T предрасполагают к повышенной скорости адгезии тромбоцитов.
При мутациях в гене ITGB3 генотипы T/C и C/C предрасполагают к повышенной агрегационной способности тромбоцитов.
При мутациях в гене PAI-I генотипы 4G/5G и 4G/4G предрасполагают к повышенному уровню серпина в плазме и риску тромбоза.

Список литературы

А.Л. Комаров, О.О. Шахматова, Д.В. Ребриков, Д.Ю. Трофимов, Т.И. Коткина, Т.А. Илющенко, А.Д. Деев, Е.П. Панченко. Влияние генетических факторов, ассоциированных с тромбозами, на долгосрочный прогноз больных хронической ишемической болезнью сердца Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2011;7(4)
Murin S, Marelich GP, Arroliga AC, Matthay RA. Hereditary thrombophilia and venous thromboembolism. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158(5 I):1369-1373.
Stevens SM, Woller SC, Bauer KA, et al. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia. J Thromb Thrombolysis. 2016;41(1):154-164. doi:10.1007/s11239-015-1316-1.
Michiels JJ, Hamulyák K. Laboratory diagnosis of hereditary thrombophilia. Semin Thromb Hemost. 1998;24(4):309-320. doi:10.1055/s-2007-996019.
Stevens SM, Woller SC, Bauer KA, et al. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia. J Thromb Thrombolysis. 2016;41(1):154-164. doi:10.1007/s11239-015-1316-1.
Eldor A. Thrombophilia, thrombosis and pregnancy. In: Thrombosis and Haemostasis. Vol 86. ; 2001:104-111.

ЗНАЧЕНИЕ ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ТРОМБОФИЛИЙ ПРИ БОЕВОЙ ОГНЕСТРЕЛЬНОЙ ТРАВМЕ | Николаев

ЗНАЧЕНИЕ ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ТРОМБОФИЛИЙ ПРИ БОЕВОЙ ОГНЕСТРЕЛЬНОЙ ТРАВМЕ

ЗНАЧЕНИЕ
ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ТРОМБОФИЛИЙ ПРИ БОЕВОЙ ОГНЕСТРЕЛЬНОЙ ТРАВМЕ

Николаев К. Н., Капустин С.И.,
Зубрицкий В.Ф., Колтович А.П., Варданян А.В., Ивченко Д.Р.

ФГКУЗ
«Главный военный клинический госпиталь войск национальной гвардии Российской
Федерации», г.
Балашиха, Россия,

ФГБУ
«Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии»
ФМБА России, г.
Санкт-Петербург, Россия,

ФКУЗ
«Главный Клинический Госпиталь МВД России», Институт
медико-социальных технологий МГУПП, ФГБОУ ДПО
«Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»
Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва,
Россия

Боевая огнестрельная травма является
одним из факторов, инициирующих нарушение равновесия в системе гемостаза.
Наличие тромбофилий у раненых увеличивает вероятность развития патологического
тромбообразования и повышает риск эмболии легочных артерий.

Цель
– изучение влияния
полиморфизма генов компонентов системы гемостаза на развитие венозного тромбоза
у раненых с боевой огнестрельной травмой.

Материал
и методы. Изучены
особенности аллельного полиморфизма 10 генов,
кодирующих различные компоненты системы гемостаза, у 46 раненых с боевой огнестрельной травмой, находившихся
на лечении в Главном клиническом госпитале МВД России и в Главном военном
клиническом госпитале войск национальной гвардии Российской Федерации в период
с 2013 по 2015 год. Изучение аллельного полиморфизма генов,
связанных с процессом образования тромбов, осуществлялось на основе технологии
полимеразной цепной реакции (ПЦР) и анализа полиморфизма длин рестрикционных
фрагментов ПЦР-продукта.

Результаты. Анализ проведенного исследования установил
наличие протромботических генетических вариантов у 42 (91,3 %)
раненых. Было
установлено, что
наиболее значимыми факторами риска венозных тромбоэмболических
осложнений (ВТЭО) у
данной категории лиц являются мутация FII G20210A, носительство аллеля GpIbα 434C,
а также генотип FI-B-455AA.

Заключение. Проведенное исследование является
первой работой в России по изучению встречаемости аллельных вариантов
генов компонентов системы гемостаза у раненых с боевой огнестрельной травмой. Данные о наличии в генотипе лиц,
принимающих участие в боевых действиях, маркеров предрасположенности к тромбозу
могут служить основой для определения «групп риска» и выработки рекомендаций по
профилактике и лечению ВТЭО у раненых – носителей протромботических генотипов.

Ключевые
слова: тромбофилия;
травма; тромбоз; раненый; ранение

Одним из приоритетных направлений
современной медицины является доклиническая диагностика и ранняя профилактика
венозных тромбозов и тромбоэмболии легочных артерий. Эти заболевания в
большинстве развитых стран представляют серьезную медико-социальную проблему.
Более того, в последние годы отмечается факт «омоложения» тромбоза, с
неуклонной тенденцией к манифестации у молодой, трудоспособной части населения
[1].

В Российской Федерации показатели
заболеваемости, смертности и инвалидизации от венозных тромбоэмболических
осложнений (ВТЭО) являются одними из самых высоких в мире. Это свидетельствует
о необходимости коррекции подходов к профилактике и лечению данной патологии с
учетом последних достижений науки [2].

Этиология венозного тромбоэмболизма носит
многофакторный характер. Наряду с приобретенными факторами риска (травма,
иммобилизация, оперативное вмешательство и т.д.) большое значение в его
возникновении имеет генетическая предрасположенность, обусловленная
полиморфизмом генов различных компонентов системы гемостаза [3].

В 1995 году Всемирная организация
здравоохранения ввела понятие «тромбофилии» как состояния с необычной
склонностью к тромбозам с ранним возрастным началом, отягощенным семейным
анамнезом, степенью тяжести тромбоза, непропорциональной известному причинному
фактору, и наличием рецидивов тромбоза [4].

Российские
ученые тромбофилиями считают все наследственные
(первичные, генетически обусловленные) и приобретенные (вторичные,
симптоматические) нарушения гемостаза, которым свойственна предрасположенность
к раннему появлению и рецидивированию тромбозов, тромбоэмболий, ишемий и
инфарктов органов
[5]. В настоящее время известно большое количество врожденных и приобретенных
тромбофилий, отличающихся друг от друга по этиологии, характеру нарушений в системе
гемостаза, осложнениям и прогнозу. Нарушения гемостаза, вызванные экзогенными
воздействиями (инфекция, терапия некоторыми лекарственными препаратами, диета и
т.д.) либо эндогенными факторами приобретенного характера (изменение иммунного
или/и гормонального статуса при травмах, операциях, и т.д.) являются, как
правило, транзиторными. Напротив, тромбофилии, связанные с носительством
дефектов в генетическом аппарате, сопряжены с повышенным риском тромбоза в
течение всей жизни [1].

Наиболее
известными протромботическими аномалиями гемостаза являются дефицит естественных антикоагулянтов (ЕА) – антитромбина III,
протеинов C и S, мутации
в генах протромбина (G20210A), фактора V (G1691A, Лейденская мутация),
гамма-субъединицы фибриногена (FGG rs 2066865), резистентность к
активированному протеину С, дисфибриногенемия и другие. Однако к «классическим» формам наследственной тромбофилии относят лишь дефицит ЕА, а также мутации в генах факторов II и V
[6].

Приобретенные
тромбофилии наблюдаются при травмах, операциях, катетеризации центральных вен,
синдроме диссеминированного внутрисосудистого
свертывания (ДВС) крови,
длительном постельном режиме, хронических инфекциях, сепсисе, курении,
обезвоживании, варикозной болезни вен нижних конечностей, тромбоцитозах, злокачественных
новообразованиях, аллергических заболеваниях и т.д. [7, 8] Установлена взаимосвязь между иммунным воспалением и
протромботическими изменениями в системе гемостаза при различных заболеваниях,
в частности, ДВС-синдроме [9].

В
диагностике наследственных тромбофилий важную информацию представляют данные
анамнеза больных и их родственников, где часто имеются указания на тромбозы,
инфаркт миокарда, инсульт, тромбоэмболии легочных артерий, раннее развитие
варикозной болезни, осложненной тромбофлебитом, развитие тромбозов и
ДВС-синдрома после травм и операций. Эти заболевания нередко манифестируют в
возрасте до 50 лет.

Функционально
значимые генетические вариации могут являться причиной патологических изменений
в системе гемостаза и обусловливать повышенную предрасположенность индивида к
развитию тромбоза. Для реализации тромботического эпизода при наличии генетической предрасположенности имеет значение провоцирующее
воздействие (приобретенные или сопутствующие факторы риска – операции, травмы, воспаление,
кровотечение и др.) [10].

Врожденные дефекты системы гемостаза
обнаруживаются более чем у 40 % больных с ВТЭО [11]. Возникновение в
послеоперационном периоде венозных тромбозов у 57 % пациентов хирургического профиля
связано с наличием генетических мутаций компонентов системы гемостаза [12].

Патогенез
ВТЭО у раненых имеет существенные отличия, обусловленные механизмом получения
боевой огнестрельной травмы, тяжестью состояния, наличием обширных повреждений
органов, тканей, сосудов и нервов, острой массивной кровопотерей и
травматическим шоком. В утвержденных ГОСТом Р 56377-2015
клинических рекомендациях «Профилактика тромбоэмболических синдромов»
представлена шкала индивидуальной оценки риска развития тромбоза глубоких вен
по Caprini, в соответствии с которой раненые с тяжелой боевой огнестрельной
травмой имеют 8-12 баллов факторов
риска и относятся к группе очень высокого риска развития ВТЭО [13]. Вероятность
возникновения тромбоза у этих пострадавших увеличена более чем в 10 раз [14].

Исследование влияния различных врожденных
и приобретенных тромбофилий на возникновение и особенности течения
тромботического процесса, поиск эффективных способов нивелирования
патологического тромбообразования необходимы не только для улучшения качества
жизни пациентов, но и для снижения затрат на лечение, так как в случае развития
ВТЭО в течение первых 3 месяцев после хирургического вмешательства общая
стоимость лечения увеличивается более чем в 2 раза по сравнению с неосложненным
послеоперационным течением и остается незначительно выше в последующие месяцы
[15].

Целью исследования явилось изучение влияния полиморфизма генов компонентов системы
гемостаза на развитие венозного тромбоза у раненых с боевой огнестрельной
травмой.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В
ходе исследования изучены особенности аллельного полиморфизма 10 генов, кодирующих различные компоненты системы
гемостаза, у 46 раненых
с боевой огнестрельной травмой, находившихся на лечении в Главном клиническом
госпитале МВД России (ГКГ МВД России) и в Главном военном клиническом госпитале
войск национальной гвардии Российской Федерации (ГВКГ ВНГ РФ) в период с 2013
по 2015 год.
Все пациенты – мужчины, средний возраст – 29,5 ± 5,1 лет.
Минно-взрывные ранения получили 33 (71,7 %), пулевые – 13 (28,3 %) пострадавших.

При
поступлении травматический шок диагностирован у 40 (86,9 %) раненых. Шок 1 степени был у 1 (2,5 %), 2 степени
– у 6 (15 %), 3 степени – у 32 (80 %), терминальное состояние – у 1 (2,5 %) пострадавшего. Тяжесть состояния по шкале ISS (Injury
Severity Scale) составила
11,3 ± 1,7,
по шкале ВПХ-П(ОР) – 4,7 ± 0,9 балла.

Срок нахождения раненых на этапе специализированной медицинской помощи
составил 68,3 ± 16,5 дней.

Степень риска развития ВТЭО определялась на основании Российских
клинических рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике ВТЭО [14]. Все
раненые были отнесены к группе высокого риска развития ВТЭО и имели 3-4 фактора риска их развития.

В зависимости от наличия венозного тромбоза раненые были разделены на
2 группы. В основную группу вошли 13 (28,3 %)
пострадавших, у которых во время лечения был диагностирован венозный тромбоз, в
контрольную – 33 (71,7 %) без признаков
тромбоза.

Оценка состояния венозной системы раненых и визуализация тромбов
проводилась при помощи ультразвукового ангиосканирования (УЗАС) на аппаратах
экспертного класса с использованием линейных датчиков частотой от 5 до 12 МГц. Также использовался мобильный ультразвуковой сканер MicroMaxx
(Sonosite, USA). УЗАС проводилось в 1-е сутки поступления в стационар и через 5–7 дней в последующем, а также перед хирургическим вмешательством и в
послеоперационном периоде. При выявлении венозных тромбов УЗАС проводилось 1 раз в 2–3 дня.

Изучение аллельного полиморфизма генов, связанных с процессом
образования тромбов, осуществляли на основе технологии полимеразной цепной
реакции (ПЦР) и анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов ПЦР-продукта.

Исследован аллельный полиморфизм генов, условно разделенных на 3 группы:

1)      гены,
кодирующие компоненты плазменного звена гемостаза: факторы I, II, V, XII
свертывания крови, ингибитор активатора плазминогена 1-го типа – PAI-1;

2)      гены,
кодирующие компоненты тромбоцитарных рецепторов, опосредующих процессы адгезии
и агрегации кровяных пластинок: GpIa, GpIbα, GpIIIa, P2Y12;

3)      гены
компонентов, вовлеченных в патогенез эндотелиальной дисфункции: MTHFR.

Все данные обрабатывали статистическими
методами с помощью компьютерных программ «ЕХСЕL-2010», «STATISTICA-7.0»,
«BioStat для Windows». Для оценки достоверности различий между величинами
использовали критерий χ² и точный критерий Фишера (двухсторонний),
для оценки силы взаимосвязи исследуемых факторов – критерии φ (фи, phi) и V
Крамера (Cramer’s V), интерпретация значений которых представлена в таблице 1.
Исследование проводилось в соответствии с требованиями этических комитетов ГКГ
МВД России и ГВКГ ВНГ РФ.

Таблица 1. Интерпретация
значений критериев φ и V Крамера согласно рекомендациям Rea & Parker [16]

Значение критериев φ или V
Крамера

Сила взаимосвязи

< 0.1

Несущественная

0.1
– <0.2

Слабая

0.2
– <0.4

Средняя

0.4
– <0.6

Относительно сильная

0.6
– <0.8

Сильная

0.8–1.0

Очень сильная

РЕЗУЛЬТАТЫ

До ранения у обследованных военнослужащих не
наблюдалось заболеваний сосудов, тромбоэмболических осложнений, обследование на
предмет наличия тромбофилий не проводилось. При сборе анамнеза получить точные
данные о наличии заболеваний у их родственников не представлялось возможным
из-за тяжести состояния или низкой информированности. Большинство пострадавших
до службы проживало на территории Северокавказского федерального округа.

Все раненые перенесли от 1 до 33 оперативных
вмешательств, 19 (41,3 %) было выполнено переливание от 330 до 3 000 мл
донорской крови. При огнестрельных переломах костей нижних конечностей 11 (23,9 %)
пострадавшим были наложены аппараты внешней фиксации костных отломков. Средние
сроки начала самостоятельного передвижения раненых составили 29,3 ± 11,7 дня.

Анализ проведенного исследования установил
наличие протромботических генетических вариантов у 42 (91,3 %) раненых.
Данные о распределении генотипов изученных генов представлены в таблице 2.

Таблица 2. Распределение генотипов изученных генов у
раненых

Ген,
полиморфизм

Генотип

Раненые с тромбозом

Раненые без тромбоза

Всего

φ и V Крамера

FV, G1691A

0.283

0.2 – <0.4

FII, G20210A

0.019

0.4 – <0.6

GpIbα,

T434C

0.014

0.2 – <0.4

0.167

0.4 – <0.6

FI-B,

-455 G/A

0.005

0.4 – <0.6

0.686

0.1 – <0.2

GpIa,

C807T

0.062

0.2 – <0.4

PAI-1,

-675 4G/5G

4G/4G

0.469

0.1 – <0.2

4G/5G

5G/5G

P2Y12, h2/h3

h3/h3

0.443

0.1 – <0.2

h2/h3

0.422

0.1 – <0.2

h2/h2

FXII,

C46T

0.566

0.1 – <0.2

GpIIIa,

T1565C

0.669

<0.1

MTHFR,

C677T

1.000

<0.1

Примечание: серым цветом выделены протромботические варианты
генотипа.

Наиболее интересными и важными
представляются результаты исследования генотипов факторов I, II, V, GpIbα и GpIa.

Мутация FV Leiden была обнаружена у 1 раненого в
группе пациентов с тромбозом, тогда как в контрольной группе носителей этого маркера
наследственной тромбофилии не наблюдалось. Выявленные различия не были
статистически значимыми ввиду редкой встречаемости данной мутации в
обследованной группе. Тем не менее, «средняя» (0,2 – <0,4) сила взаимосвязи
между наличием мутации FV Leiden и вероятностью развития тромбоза
указывает на необходимость определения этого генетического маркера при
прогнозировании риска ВТЭО.

При анализе полиморфизма гена
протромбина генотип FII 20210 GA был выявлен у 3 (23,1 %)
раненых с диагностированным тромбозом, в то время как ни один из пациентов
контрольной группы не являлся носителем этого протромботического варианта (р =
0,019). Для указанного генотипа выявлен достоверный риск развития тромбоза (OR = 22,3; 95 % CI: 1,1–468,7; р = 0,019), имеется
«относительно сильная» (0,4 – <0,6) корреляционная связь между наличием
мутации FII G20210A и вероятностью развития
тромбоза.

При анализе генотипов GpIbα вариант 434С обнаруживался у 9 (69,2 %)
раненых из основной группы, т.е. почти в 3 раза чаще, чем в контрольной группе
– 24,2 % (OR =
7,0; 95 % CI:
1,7–29,2; p =
0,007). Для генотипа 434 TC выявлен достоверный риск развития тромбоза (OR = 6,3; 95 % CI: 1,5–26,4; p = 0,014), установлена «средняя»
(0,2 – <0,4) сила взаимосвязи между наличием данного варианта и вероятностью
развития тромбоза. Для генотипа 434 СC результат оказался статистически не
значимым (р > 0,05) в связи с его редкой встречаемостью. Однако в этом
случае была обнаружена «относительно сильная» (0,4 – <0,6) взаимосвязь между
наличием генетического варианта (GpIbα 434 СC) и вероятностью развития тромбоза.

При анализе полиморфизма гена
β-субъединицы фибриногена для генотипа -455 АA был выявлен статистически значимый риск развития ВТЭО и
«относительно сильная» (0,4 – <0,6) взаимосвязь между наличием данного
варианта и вероятностью развития тромбоза. В основной группе гомозиготы по
аллелю -455A встречались почти в 13 раз
чаще, чем в группе сравнения (38,5 % против 3,0 % соответственно; OR = 20,0; 95 % CI: 2,0–196,1; p = 0,005). Гетерозиготный
генотип FI-B -455 GA обнаруживался у 15,4 % раненых
с тромбозом и у 39,4 % лиц контрольной группы и, таким образом, не
оказывал значимого влияния на риск развития ВТЭО. Для этого генотипа была
выявлена «низкая» (0,1 – <0,2) сила взаимосвязи этих признаков.

При анализе полиморфизма гена GpIa
выявлено почти 8-кратное увеличение частоты встречаемости генотипа 807ТТ в
основной группе по сравнению с группой раненых без тромбоза (23,1 % против
3,0 % соответственно; OR = 9,6; 95 % CI: 0,9–103,0; p = 0,062). Установлено наличие
«средней» (0,2 – <0,4) силы взаимосвязи между указанным генотипом и
вероятностью развития тромбоза.

Анализ распределения генотипов других
генов не выявил существенных различий между обследованными группами раненых.

ОБСУЖДЕНИЕ

В доступной медицинской литературе
имеются лишь единичные материалы, посвященные изучению наследственных
тромбофилий у раненых с боевой огнестрельной травмой [17, 18]. Клинический
интерес к данной категории пострадавших связан с тем, что:

1)      раненые
являются молодыми мужчинами возрастом от 20 до 35 лет, прошедшими
медицинское обследование и признанными годными по состоянию здоровья к военной
службе, не имеющими тромботических эпизодов в анамнезе;

2)      тромботический
процесс протекает у всех раненых и является защитной ответной реакцией организма
на огнестрельную травму; однако во многих случаях имеет место патологическое
тромбообразование, приводящее к развитию тромбозов и тромбоэмболии легочных
артерий;

3)      современные
боеприпасы оказывают мощное разрушительное воздействие на органы и ткани
человека, вызывая их обширные повреждения не только в точке приложения, но и на
значительном расстоянии от места ранения;

4)      после
ранения у пострадавших развиваются нарушения гемостаза, степень выраженности проявлений которых во
многом определяется объемом полученных повреждений, величиной острой массивной
кровопотери и тяжестью травматического шока;

5)      наличие
скрытых факторов риска развития осложнений при тяжелой огнестрельной травме
может оказаться решающим в определении исхода лечения.

В настоящее время для комплексной оценки
протромботического потенциала генотипа индивидуума может проводиться анализ
аллельного полиморфизма нескольких десятков генов, которые кодируют компоненты
тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза, а также различных метаболических
систем, влияющих на целостность и функциональную активность сосудистого
эндотелия, и, таким образом, во многом определяют риск развития ВТЭО. Для
повышения объективности и информативности результатов генотипирования
разработаны и апробированы методы статистической обработки значительных
массивов генетических данных, позволяющие проводить анализ так называемых «ген-генных
взаимодействий» и выявлять неблагоприятные сочетания аллельных вариантов
различных генов [6].

В прогнозировании тромбоопасности генотипа
человека важную роль играет регион проживания. Установлены различия
наследственных факторов риска развития тромбоза у пациентов западных и
восточных стран [19]. Так, вариант FV Leiden (FV R506Q), связанный с
резистентностью к активированному протеину С (APC-R) [20, 21], и мутация G20210A в гене протромбина являются наиболее распространенными
генетическими факторами риска ВТЭО в западных популяциях и отсутствуют или
очень редки среди жителей восточных стран [23-28].
В то же время врожденный дефицит основных естественных антикоагулянтов –
антитромбина III, протеина С и протеина S
– является довольно редким в Западных странах и, напротив, представляет серьезную
опасность в странах Азии [29-33]. Также
установлено, что ВТЭО выявляются у чернокожих пациентов на 40 %
чаще, чем у белокожих [34]. Учитывая значительную
протяженность территории России, в локальных вооруженных конфликтах у раненых
военнослужащих вероятность наличия тех или иных генетических факторов риска
может существенно различаться в зависимости от их постоянного места жительства.

В нашем исследовании было установлено,
что наличие в генотипе мутации FII G20210A,
вариантов GpIbα 434Cи FI-B -455AA ассоциировано с достоверным увеличением риска ВТЭО
у раненых. Мутация FV Leiden и генотип GpIa 807ТT также встречались чаще в
группе лиц, у которых развился тромбоз, однако в данном случае различия с
контрольной группой не были статистически значимыми.

Тромбофилия определяется как
предрасположенность к тромбозу, и ее следует рассматривать в контексте других
факторов риска развития тромбоза, связанных с течением заболеваний,
воздействием лекарственных средств или возникновением определенных состояний
(травмы, ранения) [7].

Большое число пострадавших без признаков
тромбоза в данном исследовании (71,7 %) связано с наличием в группе
легкораненых и средним незначительным ISS (11,3 ± 1,7). Установлено, что
при тяжести травмы, соответствующей 23-31 баллу по шкале ISS, происходит
скачкообразное увеличение вероятности возникновения венозного тромбоза до 52,9 %
случаев [35].

Повышенная склонность к развитию ВТЭО у
пострадавших с наследственными тромбофилиями делает актуальным рассмотрение
вопроса о предотвращении их развития путем проведения профилактических
мероприятий. Некоторые авторы предлагают при назначении профилактики таким
пациентам в первую очередь ориентироваться на генотип [11]. В тоже время
исследование степени влияния гомозиготных и гетерозиготных вариантов мутации
фактора FV на тяжесть течения венозного тромбоза не выявило
статистически значимых отличий между рассматриваемыми вариантами, что позволило
рекомендовать проведение профилактических мероприятий по одинаковой схеме
пациентам с различными вариантами генетического полиморфизма [36].

Анализ научной медицинской литературы
показал, что в настоящее время нет однозначного мнения в вопросе профилактики
ВТЭО у пациентов с наследственными тромбофилиями. Существенным отличием при
проведении профилактики венозных тромбозов у некоторых групп пациентов с генетическими
мутациями в системе гемостаза, по сравнению с пациентами без генетических
мутаций, является необходимость использования в профилактических целях более
высоких (лечебных) доз антикоагулянтов [14].

Вопрос профилактики тромботических
осложнений у раненых с врожденными тромбофилиями находится в стадии разработки
и до настоящего времени не решен. Полученные в данном исследовании результаты
показывают необходимость проведения целенаправленной профилактики ВТЭО с учетом
риска возможных кровотечений вследствие обширной боевой огнестрельной травмы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование является
первой работой в России по изучению встречаемости аллельных вариантов
генов компонентов системы гемостаза у раненых с боевой огнестрельной травмой и
их роли в
патогенезе венозного тромбоза. Анализ полученных результатов показал, что,
несмотря на высокую распространенность (генетические мутации были выявлены у
91,3 % военнослужащих), не все наследственные факторы риска ассоциированы
с развитием тромбоза. Эффект потенцирования действия позволяет предположить,
что наибольшую вероятность развития клинических проявлений тромбоза необходимо
ожидать у раненых с наличием комбинаций из нескольких генетических мутаций.

Было
установлено, что
наиболее значимыми факторами риска ВТЭО у обследованных военнослужащих являются мутация FII G20210A, носительство аллеля GpIbα 434C,
а также генотип FI-B -455AA.
Последующие исследования, возможно, позволят установить неблагоприятные
сочетания протромботических вариантов различных генов, увеличивающие риск
развития тромбоза у раненых.

Данные о наличии в генотипе лиц,
принимающих участие в боевых действиях, маркеров предрасположенности к тромбозу
могут служить основой для определения «групп риска» и выработки рекомендаций по
профилактике и лечению ВТЭО у раненых – носителей протромботических генотипов.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:

1.       Selivanov EA, Bessmeltsev SS, Kapustin
SI. Molecular diagnostics of hereditary thrombophilia as the basis for
personalized therapy of thromboembolic diseases. Modern Medical Technologies. 2011; (6): 25-27. Russian (Селиванов Е.А., Бессмельцев С.С.,
Капустин С.И. Молекулярная диагностика наследственных тромбофилий как основа
персонализированной терапии тромбоэмболических заболеваний // Современные
медицинские технологии. 2011. № 6. С. 25-27)

2.       Harchenko
VI, Kakorina EP, Koryakin MV, Virin MM, Undritsov VM, Smirnova NL, et al.
Mortality from diseases of the circulatory system in Russia and in economically
developed countries. The need to strengthen the cardiological service and
modernize medical statistics in the Russian Federation. Russian Cardiology Journal. 2005; (2): 5-18. Russian (Харченко В.И., Какорина Е.П., Корякин М.В., Вирин М.М., Ундрицов В.М., Смирнова Н.Л. и
др. Смертность от болезней системы кровообращения в России и в
экономически развитых странах. Необходимость усиления кардиологической службы и
модернизации медицинской статистики в Российской Федерации // Российский
кардиологический журнал. 2005.
№ 2. С. 5-18)

3.       Rosendaal
FR, Reitsma PH. Genetics of venous thrombosis. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2009; 7: 301-304

4.       Momot AP. The problem of thrombophilia in
clinical practice. Russian Journal of
Pediatric Hematology and Oncology. 2015; (1): 36-48. Russian (Момот А. П. Проблема тромбофилии в клинической практике // Российский
журнал детской гематологии и онкологии. 2015. № 1. С. 36-48)

5.       Barkagan ZS, Momot AP. Basics of
diagnosis of hemostasis disorders. Moscow: Newdiamed, 1999. 217 p. Russian (Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. М.:
Ньюдиамед,
1999. 217 с.)

6.       Kapustin SI. Molecular genetic aspects of
the pathogenesis of venous thromboembolism. Abstracts of doctor of biological
science. St. Petersburg, 2007. 45 p. Russian (Капустин С.И. Молекулярно-генетические
аспекты патогенеза венозного тромбоэмболизма: автореф. дис. … д-ра биол. наук. СПб,
2007. 45 с.)

7.       Cohoon KP, Heit JA.
Inherited and Secondary Thrombophilia: Clinician Update. Circulation. 2014; 129(2): 254-257

8.       Ursulenko EV, Martynovich NN. A modern
view of thrombophilia. Siberian Medical Journal. 2010; (3): 127-129. Russian (Урсуленко Е.В., Мартынович Н.Н.
Современный взгляд на тромбофилию // Сибирский медицинский журнал. 2010.
№ 3. С.
127-129)

9.       Franchini
M, Lippi G, Manzato F. Recent acquisitions in the pathophysiology, diagnosis
and treatment of disseminated intravascular coagulation. Thrombosis J. 2006; 4(1): 4-15

10.     Vorobyeva NA, Kapustin SI. The role of
genetic monitoring of the hemostasis system in the severe course of acute DIC
syndrome. Ecology of Human. 2005; (12): 25-30. Russian (Воробьева Н.А., Капустин С.И. Роль
генетического мониторинга системы гемостаза при тяжелом течении острого
ДВС-синдрома // Экология человека 2005. № 12. С. 25-30)

11.     De Stefano V, Rossi E, Paciaroni K, Leone G. Screening for inherited thrombophilia:
indications and therapeutic implications. Haematologica.
2002; 87(10): 1095-1098

12.     AV, Mumladze RB, Kovalenko TF, Roytman EV,
Patrushev LI. Mutations associated with thrombophilia, as well as affecting the
metabolism of warfarin, in patients undergoing deep vein thrombosis. Bulletin of Bakulev Cardiovascular Surgery
Center. Cardiovascular diseases. 2007; 8 (2): 21-28. Russian (Варданян А.В., Мумладзе Р.Б., Коваленко Т.Ф., Ройтман Е.В., Патрушев Л.И. Мутации, ассоциированные с тромбофилиями, а также влияющие на
метаболизм варфарина, у пациентов, перенесших тромбоз глубоких вен // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева
РАМН Сердечно-сосудистые заболевания. 2007. № 2. С. 21-28)

13.     Prevention of thromboembolic syndromes :
The national standard of the Russian Federation. Clinical recommendations
(protocols of treatment): GOST R 56377-2015. M.: Standartinform. 2015. 46 p. Russian (Профилактика тромбоэмболических синдромов : Национальный стандарт РФ. Клинические
рекомендации (Протоколы лечения): ГОСТ Р 56377-2015. Введен 2016-03-01. М.: Стандартинформ, 2015.
46 с.)

14.     Russian clinical guidelines for the
diagnosis, treatment and prevention of venous thromboembolic complications
(VTEC) / Bokeriya LA., Zatevakhin II, Kirienko AI. et al. Phlebology.
2015; 4(2): 2-52. Russian (Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению
и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) / Бокерия Л.А.,
Затевахин И.И., Кириенко А.И. и др. ; Ассоциация флебологов России // Флебология.
2015. № 4, Выпуск № 2. 52 с.)

15.     Cohoon KP, Leibson CL, Ransom
JE, Ashrani
AA, Park
MS, Petterson
TM, et al. Direct Medical Costs Attributable to Venous
Thromboembolism among Persons Hospitalized for Major Surgery: A
Population-based Longitudinal Study. Surgery. 2015;
157(3): 423–431

16.     Grzhibovskiy
AM. Analysis of nominal data (independent observations). Human Ecology 2008; 6: 58-68. Russian (Гржибовский А.М. Анализ номинальных
данных (независимые наблюдения) // Экология человека. 2008. № 6. С. 58-68)

17.     Zubritskiy VF, Koltovich AP, Nikolaev KN,
Kapustin SI, Dvorcevoy SN, Vardanyan AV, et al. Prevention of
venous thromboembolic complications in the wounded persons with gunshot
fractures of the femur. Priorov Herald of
Traumatology and Orthopedics. 2015; (3): 60-65. Russian (Зубрицкий В.Ф., Колтович А.П., Николаев К.Н., Капустин С.И., Дворцевой С.Н., Варданян А.В. и др. Профилактика венозных
тромбоэмболических осложнений у раненых с огнестрельными переломами бедренной
кости // Вестник травматологии и ортопедии им.
Н.Н. Приорова. 2015. № 3. С. 60-65)

18.     Zubritskiy VF, Koltovich AP, Shabalin AYu,
Indeykin AV, Nikolaev KN, Kapustin SI, et al. Prevention of venous
thromboembolic complications in gunshot wounds of the stomach and pelvis. Polytrauma. 2016; (3): 24-32. Russian
(Зубрицкий В.Ф., Колтович А.П., Шабалин А.Ю., Индейкин А.В., Николаев К.Н., Капустин С.И. и др. Профилактика венозных
тромбоэмболических осложнений при огнестрельных ранениях живота и таза // Политравма. 2016. № 3. С. 24-32)

19.     Kim HJ, Seo JY, Lee KO, Bang SH, Lee ST, Ki CS, et al.
Distinct frequencies and mutation spectrums of genetic thrombophilia in Korea
in comparison with other Asian countries both in patients with thromboembolism
and in the general population. Haematologica. 2014; 99(3): 561-569

20.     Manucci
PM. Thrombosis and bleeding disorders outside Western countries. J Thromb
Haemost. 2007; 5(Suppl 1): 68-72

21.     Bertina
RM, Koeleman BP, Koster T, Rosendaal FR, Dirven RJ, de Ronde H, et al. Mutation
in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein
C. Nature. 1994;
369(6475): 64-67

22.     Dahlbäck B, Villoutreix BO. Regulation of blood
coagulation by the protein C anticoagulant pathway: novel insights into
structure-function relationships and molecular recognition. Arterioscler
Thromb Vasc Biol. 2005; 25(7): 1311-1320

23.     Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3′-untranslated
region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin
levels and an increase in venous thrombosis. Blood. 1996;8 8(10):
3698-3703

24.     Chan DK,
Hu G, Tao H, Owens D, Vun CM, Woo J, et al. A comparison of polymorphism in the
3′-untranslated region of the prothrombin gene between Chinese and Caucasians
in Australia. Br J Haematol. 2000; 111(4): 1253–1255

25.     Hu Y,
Chen F, Xie Q, Jian Z, Wang G, Zuo X, et al. No association between thrombosis
and factor V gene polymorphisms in Chinese Han population. Thromb Haemost. 2003; 89(3): 446-451

26.     Zhu T, Ding Q, Bai X, Wang X, Kaguelidou F, Alberti C, et al. Normal ranges and genetic variants of antithrombin,
protein C and protein S in the general Chinese population. Results of the
Chinese Hemostasis Investigation on Natural Anticoagulants Study I Group. Haematologica. 2011 Jul; 96(7): 1033-1040. doi: 10.3324

27.     Bauduer
F, Lacombe D. Factor V Leiden, prothrombin 20210A, methylenetetrahydrofolate
reductase 677T, and population genetics. Mol Genet Metab. 2005;
86(1–2): 91-99

28.     Lowe GD,
Rumley A, Woodward M, Morrison CE, Philippou H, Lane DA, et al. Epidemiology of
coagulation factors, inhibitors and activation markers: the third Glasgow
MONICA Survey I. Illustrative reference ranges by age, sex and hormone use. Br J
Haematol. 1997; 97(4): 775-784

29.     Rodeghiero
F, Tosetto A. The VITA project: population-based distributions of protein C,
antithrombin III, heparin-cofactor II and plasminogen-relationship with
physiological variables and establishment of reference ranges. Thromb
Haemost. 1996; 76(2): 226-233

30.     Shen MC,
Lin JS, Tsay W. Protein C and protein S deficiencies are the most important
risk factors associated with thrombosis in Chinese Venous thormbophilic
patients in Taiwan. Thromb Res. 2000;
99(5): 447-452

31.     Suehisa
E, Nomura T, Kawasaki T, Kanakura Y. Frequency of natural coagulation inhibitor
(antithrombin III, protein C and protein S) deficiencies in Japanese patients
with spontaneous deep vein thrombosis. Blood Coagul Fibrinolysis. 2001;
12(2): 95-99

32.     Akkawat
B, Rojnuckarin P. Protein S deficiency is common in a healthy Thai, population.
J
Med Assoc Thai. 2005;
88(Suppl 4): S249–254

33.     Miyata T,
Kimura R, Kokubo Y, Sakata T. Genetic risk factors for deep vein thrombosis
among Japanese: importance of protein S K196E mutation. Int J Hematol. 2006;
83(3): 217-223

34.     Heit JA, Beckman MG, Bockenstedt PL, Grant AM, Key NS, Kulkarni R, et al.
Comparison of characteristics from White- and Black-Americans with venous
thromboembolism: a cross-sectional study. Am J Hematol.
2010; 85(7): 467-471

35.     Mezhebitskaya LO, Trofimova EYu, Byalik EI,
Semenova MN. The role of dynamic ultrasound examination of the veins of the
lower extremities in the diagnosis and timing of the formation of
thromboembolic complications in patients with polytrauma. Ultrasonic
and Functional
Diagnostics. 2009; 2: 71-77. Russian (Межебицкая Л.О., Трофимова Е.Ю.,
Бялик Е.И., Семенова М.Н. Роль динамического ультразвукового исследования вен
нижних конечностей в диагностике и определении сроков формирования
тромбоэмболических осложнений у пострадавших с политравмой // Ультразвуковая и
функциональная диагностика. 2009. № 2. С. 71-77)

36.     Perez Botero J, Ormsby WD, Ashrani AA, McBane RD, Wysokinski WE, Patnaik MM, et al. Do
incident and recurrent venous thromboembolism risks truly differ between
heterozygous and homozygous Factor V Leiden carriers? A retrospective cohort
study. Eur J Intern Med. 2016; 30:
77-81

Статистика просмотров

Загрузка метрик …

Ссылки

На текущий момент ссылки отсутствуют.

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ФАКТОРА V И ПРОТРОМБИНА | Колосков

1. Virchow R. Phlogose und Thrombose im Gefäßsystem; Gesammelte Abhandlungen zur Wissenschaftlichen Medizin. Staatsdruckerei. Frankfurt. 1856.

2. Lippi G, Franchini M, Targher G. Arterial thrombus formation in cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2011;8:502—12. doi: 10.1038/nrcardio.2011.91

3. Martinelli I, De Stefano V, Mannucci PM. Inherited risk factors for venous thromboembolism. Nat Rev Cardiol. 2014;11:140—56. doi: 10.1038/nrcardio.2013.211

4. Гематология: национальное руководство. Под ред. Руковицина ОА. ГЭОТАР-Медиа. Москва; 2015.

5. Руководство по гематологии. 2-е изд. Под ред. Воробьева АИ. Медицина. Москва; 1985. Т. 2.

6. Nygaard KK, Brown GE. Essential thrombophilia: report of five cases. Arch Intern Med. 1937; 59:82—106.

7. Roemisch J, Gray E, Hoffmann JN, Wiedermann CJ. Antithrombin: a new look at the actions of a serine protease inhibitor. Blood Coagul Fibrinolysis. 2002;13:657—70.

8. Dahlback B, Villoutreix BO. The anticoagulant protein C pathway. FEBS Lett. 2005;79:3310—6.

9. Nesheim M, Wang W, Boffa M, Nagashima J, Bajzar L. Thrombin, thrombomodulin and TAFI in the molecular link between coagulation and fibrinolysis. Thromb Haemost. 1997;78:386—91.

10. Dahlback B, Carlsson M, Svensson PJ. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90:1004—8.

11. Bertina R, Koeleman B, Koster T, Rosendaal FR, Driven RJ, de Ronde H et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature. 1994;369:64—7.

12. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood. 1996;88:3698—703.

13. Griffin JH, Evatt B, Wideman C, Fernandez JA. Anticoagulant protein C pathway defective in majority of thrombophilic patients. Blood. 1993;82:1989—93.

14. Koster T, Rosendaal FR, de Ronde H, Briet E, Vandenbroucke JP, Bertina RM. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study. Lancet. 1993;342:1503—6.

15. Svensson P, Dahlback B. Resistance to activated protein C as a basis for venous thrombosis. N Engl J Med. 1994;330:517—22.

16. Van Cott EM, Khor B, Zehnder JL. Factor V Leiden. Am J Hematol. 2016;91:46—9. doi: 10.1002/ajh.24222

17. Vos HL. Inherited defects of coagulation factor V: the thrombotic side. J Thromb Haemost. 2006;4:35—40.

18. Asselta R, Tenchini ML, Duga S. Inherited defects of coagulation factor V: the hemorrhagic side. J Thromb Haemost. 2006;4:26—34.

19. Segers K, Dahlback B, Nicolaes GA. Coagulation factor V and thrombophilia: Background and mechanisms. Thromb Haemost. 2007;98:530—42.

20. Cripe LD, Moore KD, Kane WH. Structure of the gene for human coagulation factor V. Biochemistry 1992;31:3777—85.

21. Jenny RJ, Pittman DD, Toole JJ, Kriz RW, Aldape RA, Hewick RM et al. Complete cDNA and derived amino acid sequence of human factor V. Proc Natl Acad Sci USA. 1987;84:4846—50.

22. Tracy PB, Eide LL, Bowie EJ, Mann KG et al. Radioimmunoassay of factor V in human plasma and platelets. Blood. 1982;60:59—63.

23. Suehiro Y, Veljkovic DK, Fuller N, Motomura Y, Masse JM, Cramer EM et al. Endocytosis and storage of plasma factor V by human megakaryocytes. Thromb Haemost. 2005;94:585—92.

24. Greengard J, Sun X., Xu X, Fernandez JA, Griffin JH, Evatt B. Activated protein C resistance caused by Arg506Gln mutation in factor Va. Lancet. 1994;343:1361—2.

25. Zoller B., Dahlback B. Linkage between inherited resistance to activated protein C and factor V gene mutation in venous thrombosis. Lancet. 1994;343:1536—8.

26. De Visser MC, Rosendaal FR, Bertina RM. A reduced sensitivity for activated protein C in the absence of factor V Leiden increases the risk of venous thrombosis. Blood. 1999; 93:1271—6.

27. Zivelin A, Mor-Cohen R, Kovalsky V, Kornbrot N, Conard J, Peyvandi F et al. Prothrombin 20210G>A is an ancestral prothrombotic mutation that occurred in whites approximately 24,000 years ago. Blood. 2006;107:4666—8.

28. Rees DC, Cox M, Clegg JB. World distribution of factor V Leiden. Lancet. 1995;346:1133—4.

29. Rees DC. The population genetics of factor V Leiden (Arg506Gln). Br J Haematol. 1996;95:579—86.

30. Колосков АВ, Филиппова ОИ, Лыщев АА, Батурина ОА, Васильева МЮ, Гуляихина ДЕ и др. Частота встречаемости полиморфизмов гена фактора V (A506G), (G20210A) и гена MTHFR (C677Т и A1298С) у здоровых доноров крови Санкт-Петербурга. Российский биомедицинский журнал. 2015;16:682—9.

31. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология. 2015;9:2—52.

32. Ekim M, Ekim H, Yılmaz YK. The prevalence of Factor V Leiden, prothrombin G20210A, MTHFR C677T and MTHFR A1298C mutations in healthy Turkish population. Hippokratia. 2015;19:309—13.

33. Emmerich J, Rosendaal F, Cattaneo M, Margaglione M, De Stefano V, Cumming T et al. Combined effect of factor V Leiden and prothrombin 20210A on the risk of venous thromboembolism — Pooled analysis of 8 case-control studies including 2310 cases and 3204 controls. Study Group for Pooled-Analysis in Venous Thromboembolism. Thromb Haemost. 2001;86:809—16.

34. Khor B, Van Cott EM. Laboratory evaluation of hypercoagulability. Clin Lab Med 2009;29:339—66. doi: 10.1016/j.cll.2009.03.002

35. Колосков АВ, Филиппова ОИ. Активность фактора V у женщин в Санкт-Петербурге. Тромбоз, гемостаз и реология. 2016; 3:207—8.

36. Castoldi E, Brugge J, Nicolaes G, Girelli D, Tans G, Rosing J. Impaired APC cofactor activity of factor V plays a major role in the APC resistance associated with the factor V Leiden (R506Q) and R2 (h2299R) mutations. Blood. 2004;103:4173—9.

37. Steen M, Norstrom E, Tholander A, Bolton-Maggs PH, Mumford A, McVey JH et al. Functional characterization of factor V-Ile359Thr: A novel mutation associated with thrombosis. Blood. 2004;103:3381—7.

38. Franco R., Elion J, Tavella M, Santos SE, Zago MA. The prevalence of factor V Arg306–>Thr (factor V Cambridge) and factor V Arg306– >Gly mutations in different human populations. Thromb Haemost. 1999;81:312—3.

39. Norstrom E, Thorelli E, Dahlback B. Functional characterization of recombinant FV Hong Kong and FV Cambridge. Blood. 2002;100:524—30.

40. Butenas S, van’t Veer C, Mann KG. «Normal» thrombin generation. Blood. 1999;94:2169—78.

41. Pozzi N, Di Cera E. Prothrombin structure: unanticipated features and opportunities. Expert Rev Proteomics. 2014;11:653—5. doi: 10.1586/14789450.2014.971763

42. Haynes LM, Bouchard BA, Tracy PB, Mann KG. Prothrombin activation by platelet-associated prothrombinase proceeds through the prethrombin-2 pathway via a concerted mechanism. JBC. 2012;287:38647—55. doi: 10.1074/jbc.M112.407791

43. Tans G, Janssen-Claessen T, Hemker HC, Zwaal RF, Rosing J. Meizothrombin formation during factor Xa-catalyzed prothrombin activation. Formation in a purified system and in plasma. JBC. 1991;266:21864—73.

44. Degen SJ, Davie EW. Nucleotide sequence of the gene for human prothrombin. Biochemistry. 1987;26:6165—77.

45. Pozzi N, Chen Z, Gohara DW, Niu W, Heyduk T, Di Cera E. Crystal structure of prothrombin reveals conformational flexibility and mechanism of activation. JBC. 2013;288:22734—44. doi: 10.1074/jbc.M113.466946

46. Pozzi N, Chen Z, Pelc LA, Shropshire DB, Di Cera E. The linker connecting the two kringles plays a key role in prothrombin activation. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:7630—5. doi: 10.1073/pnas.1403779111

47. Miranda-Vilela AL. Role of polymorphisms in factor V (FV Leiden), prothrombin, plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1), methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and cystathionine-synthase (CBS) genes as risk factors for thrombophilias. Mini Rev. Med Chem. 2012;12:997—1006.

48. Buchanan GS, Rodgersm GM, Branch DW. The inherited thrombophilias: genetics, epidemiology, and laboratory evaluation. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2003;17:397—411.

49. Lijfering WM, Middeldorp S, Veeger NJGM, Hamulyak K, Prins MH, Buller HR et al. Risk of recurrent venous thrombosis in homozygous carriers and double heterozygous carriers of factor V Leiden and Prothrombin G20210A. Circulation. 2010;121:1706—12. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.906347

50. Bates S, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141:e691S-e736S. doi: 10.1378/chest.11-2300

51. Bezemer ID, van der Meer FJ, Eikenboom JC, Rosendaal FR, Doggen CJ. The value of family history as a risk indicator for venous thrombosis. Arch Intern Med. 2009;169:610—5. doi: 10.1001/archinternmed.2008.589

52. Rai R, Regan L. Recurrent miscarriage. Lancet. 2006;368:601—11. doi: 10.1016/S0140-6726(06)69204-0

53. Pritchard AM, Hendrix PW, Paidas MJ. Hereditary Thrombophilia and Recurrent Pregnancy Loss. Clin Obstet Gynecol. 2016;59:487—97. doi: 10.1097/GRF.0000000000000226

54. Robertson L, Wu O, Langhorne P, Twaddle S, Clark P, Lowe GD et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol. 2005;132:171—96. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05847.x

55. Rodger MA, Betancourt MT, Clark P, Lindgvist PG, Dizon-Townson D, Said J et al. The association of factor V Leiden and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. PLoS Med. 2010;7:e1000292. doi: 10.1371/journal.pmed.1000292

56. Rey E, Kahn SR, David M, Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet. 2003;361:901—8. doi: 10.1016/S0140-6736(03)12771-7

57. Roqueґ H, Paidas MJ, Funai EF, Kuczynski E, Lockwood CJ. Maternal thrombophilias are not associated with early pregnancy loss. Thromb Haemost. 2004;91:290—5. doi: 10.1160/TH-09-0596

58. Pickering W, Marriott K, Regan L. G20210A prothrombin gene mutation: prevalence in a recurrent miscarriage population. Clin Appl Thromb Hemost. 2001;7:25—8.

59. Pihusch R, Buchholz T, Lohse P, Rubsamen H, Rorenhofen N, Hasbargen U et al. Thrombophilic gene mutations and recurrent spontaneous abortion: prothrombin mutation increases the risk in the first trimester. Am J Reprod Immunol. 2001;46:124—31.

60. Колосков АВ, Батурина ОА, Лыщев АА, Филиппова ОИ, Столица АА, Целикова ЕВ и др. Тромботические и геморрагические риски у беременных женщин. Российский биомедицинский журнал. 2013;14:880—90.

тромбофильных мутаций | GENNET Прага, Либерец

Тромбофильные мутации

Тромбофилия — это склонность к повышенной свертываемости крови , на которую влияют как врожденные предрасположенности, так и внешние факторы (спорт, вес, возраст, курение, несчастные случаи или лекарства). Люди с более высокой свертываемостью крови более склонны к образованию тромбов (тромбов), что может привести к частичному или полному закрытию кровеносных сосудов, в основном глубоких вен ног (тромбоз глубоких вен).Части сгустка могут отделяться, перемещаться по кровеносным сосудам и после прохождения через сердце закрывать любую из легочных артерий — тогда возникает тромбоэмболия легочной артерии. Тромбоз плаценты может поставить под угрозу течение беременности.

Внешним стимулом к образованию тромбов могут быть гормональные контрацептивы и гормональное лечение бесплодия или во время беременности. Таким образом, исследование врожденного наследственного компонента тромбофилии относится к основным генетическим тестам до зачатия.Результаты обследования влияют на лечение бесплодия и уход за беременными. Знание врожденной склонности к свертыванию крови может помочь не только в репродуктивном возрасте, но и при операциях, длительной иммобилизации или лечении хронических заболеваний.

Мы исследуем два значимых изменения — тромбофильные мутации генов F5 и F2, которые влияют на структуру и функцию двух белков (фактора V и фактора II). Оба они принимают активное участие в процессе свертывания крови:

Лейденская мутация (FV Leiden) гена фактора свертывания крови V — мутация в позиции номер 1691 в гене F5 приводит к замене аминокислоты аргинина на глутамин в позиции 506 (R506Q) этого белка
Мутация гена фактора свертывания крови II (протромбин F II) — мутация в позиции номер 20210 гена F2

Обнаружение мутации означает повышенную врожденную предрасположенность к свертыванию крови.Поэтому необходимо ввести определенные профилактические меры. В чешской популяции 5-10% носителей мутации FV Leiden и 1-2% носителей мутации протромбина FII.

Как передается по наследству тромбофилия?

Тромбофильные мутации передаются от поколения к поколению.

Мы различаем два типа:

гетерозигота — особи, унаследовавшие мутацию только от одного родителя.Их печень производит смесь нормального фактора и активного фактора свертывания крови или его повышенного количества. В результате повышается риск развития тромбоза.

Гомозигота

— особи, унаследовавшие одну и ту же мутацию от обоих родителей. Их печень производит только активный фактор с более значительным результатом. Поэтому риск развития тромбоза очень высок.

Это аутосомно-доминантное наследование, гетерозиготы (носители одной мутации) имеют 50% -ный риск передачи мутации своим детям независимо от их пола, гомозиготы всегда передают мутацию своим детям.

Каков риск развития тромбоза?

Наличие врожденной тромбофильной мутации представляет в 3-5 раз более высокий риск развития тромбоза глубоких вен по сравнению с нормальной популяцией. Это не обязательно означает, что каждый носитель будет страдать от тромбоза. Его развитие происходит в основном только после взаимодействия с другими факторами приобретенной тромбофилии:

возраст старше 45 лет
ожирение, курение, алкоголь
Атеросклероз и другие сердечно-сосудистые заболевания
абдоминальные и ортопедические операции
ДТП и длительная иммобилизация
Гормональная контрацепция или лечение половыми гормонами (противопоказано при гомозиготе тромбофильной мутации)
Беременность и послеродовой период
онкологические заболевания и их лечение
потеря или недостаточное потребление жидкости (обезвоживание)
аутоиммунные заболевания (например, антифосфолипидные антитела)
Наличие мутаций других генов, связанных со свертыванием крови

Когда присутствуют различные тромбофильные факторы, это может привести к тромбозу у любого человека, но у людей с врожденной тромбофилией достаточно лишь незначительного внешнего воздействия, чтобы вызвать тромбоз.

Какая профилактика развития тромбоза?

Ключевым элементом предотвращения и сведения к минимуму проблем, связанных с образованием тромбоза, является знание генетической предрасположенности. Диета и образ жизни могут быть изменены на основе информации — достаточное количество упражнений, сбалансированная диета с достаточным потреблением жидкости, поддержание оптимальной массы тела и отказ от курения. Риск заболевания может быть значительно снижен благодаря таким элементарным профилактическим мерам.Одновременно проводится гематологический мониторинг или, возможно, терапия в ситуациях повышенного риска, например, во время беременности.

Перед необходимым медицинским вмешательством всегда сообщайте врачу о своей склонности к повышенной свертываемости крови!

Генетика тромбофилии | Сгустки крови

Тромбофилия

Автор: Элизабет Варга, M.S.

Тромбофилия — это медицинский термин, используемый для описания состояния, при котором кровь имеет повышенную тенденцию к свертыванию.Есть много причин, по которым кровь может иметь такую повышенную тенденцию.

Тромбофилию обычно подразделяют на два типа — приобретенную и наследственную. При приобретенной тромбофилии аномальное свертывание крови обычно связано с определенной причиной, например, с длительным постельным режимом после операции, травмой ноги или раком. Люди с наследственной тромбофилией склонны к образованию тромбов из-за генетической предрасположенности, унаследованной от их родителей. Люди с наследственной тромбофилией могут иметь в семейном анамнезе родственников с аномальной или чрезмерной свертываемостью крови.Эта брошюра объяснит, как гены играют роль в свертывании крови и связаны с наследственной тромбофилией.

Свертывание крови (коагуляция)

Свертывание крови — естественная защита организма от кровотечения. Сгусток, или «тромб», развивается всякий раз, когда есть повреждение кровеносного сосуда (артерий и вен). Сгустки образуются в результате серии химических реакций между специальными клетками крови (тромбоцитами) и белками крови (факторами свертывания). Тромбоциты и факторы работают вместе, чтобы регулировать процесс свертывания; Другими словами, они начинают и прекращают свертывание крови по мере того, как это нужно организму.Если процесс протекает неправильно, в кровеносных сосудах может образоваться сгусток, блокирующий приток крови к окружающим тканям. Когда это происходит, сгусток называется тромбозом.

Тромбофилия и процесс свертывания крови

Для того, чтобы процесс свертывания работал, белки факторов свертывания должны присутствовать в нужных количествах и работать правильно. Люди, унаследовавшие тромбофилию, могут не вырабатывать нужное количество определенного фактора свертывания крови, или этот фактор может быть каким-то образом ненормальным.У таких людей тромбоз развивается чаще или чаще, чем у людей, не имеющих наследственной тромбофилии.

Белки и свертывание крови

Белки — это большие молекулы, которые определяют структуру тела, помогают ему функционировать и регулируют его работу. В организме много белков, и каждый из них выполняет уникальную функцию. Процесс свертывания крови — это пример совместной работы белков. Клетки крови, тромбоциты и факторы свертывания крови состоят из белков.Если есть проблемы с этими белками, это может привести к проблемам со свертыванием крови.

Генетика, белки и свертывание крови

Чтобы понять, как генетика влияет на свертываемость крови, важно понимать, как производятся белки:

Белки свертывания крови, как и все белки, образуются путем соединения цепочки химических веществ, называемых аминокислотами. Порядок аминокислот в цепи составляет определенный белок; этот порядок определяется нашими генами, которые унаследованы нами от наших родителей.Гены состоят из ДНК, которая содержит наш генетический код.

ДНК — это молекула в форме витой лестницы, состоящая из триллионов химических оснований. Эти химические основы организованы в группы по три и «читаются» телом во многом как приговор. A, T, G и C — «буквы» «алфавита» или кода ДНК; они обозначают химические вещества аденин, тимин, гуанин и цитозин, соответственно, которые составляют химические основы ДНК. Каждый трехбуквенный код представляет собой определенную аминокислоту.Точно так же, как ваш мозг может определять значение слов, ваше тело может назначать определенные аминокислоты для каждого трехбуквенного кода ДНК.

Сегмент кода ДНК выглядит так:

AGCCGTACGGTTCAACCG

В теле читается как:

ACG-CGG-ACG-GTT-CAA-CCC

Исходя из этого, аминокислоты назначаются, образуя цепочку аминокислот, из которой образуется белок. Проблемы возникают, если в коде ДНК есть орфографическая ошибка (мутация). Мутации в коде ДНК могут привести к неправильному назначению аминокислоты.

ДНК с мутацией вызывает изменение аминокислоты, назначенной в определенном положении:

ACG-CAG-ACG-GTT-CAA-CGG

Если это происходит, то производимый белок изменяется. Это изменение может привести к изменению формы белка или к тому, что организм вырабатывает слишком много белка, поэтому функция белка будет другой.

Унаследованная тромбофилия

Унаследованная тромбофилия возникает, когда наследственная мутация ДНК приводит к выработке организмом
слишком много или слишком мало белка свертывания крови
белок свертывания крови, который не функционирует должным образом

Хотя существует ряд мутаций, которые могут вызывать наследственную тромбофилию, наиболее распространенные мутации ДНК называются фактором V Лейдена и протромбином G20210A.Понимание того, как происходят эти две мутации, можно применить к другим мутациям, которые приводят к наследственной тромбофилии.

Фактор V (пять) Лейден

Все люди вырабатывают белок, называемый фактором V, который помогает свертыванию крови. Однако есть люди, у которых есть мутация ДНК в гене, из которого вырабатывается белок фактора V. Утверждается, что у этих людей есть лейденская мутация фактора V. Мутация была названа в честь города под названием Лейден, где было проведено исследование первой семьи, в которой обнаружена мутация.Лица с лейденской мутацией фактора V унаследовали тромбофилию.

Фактор V Лейден и склонность к образованию тромбов

Обычно белок фактора V вырабатывается, чтобы помочь свертыванию крови, и вырабатывается в больших количествах после повреждения кровеносного сосуда.

Количество продуцируемого протеина фактора V контролируется другими протеинами, включая протеин C и протеин S. Соединение протеина C и протеина S способствует расщеплению фактора V, предотвращая его повторное использование и свертывание крови.

Когда человек имеет фактор V Лейдена, мутация приводит к неправильной форме белка. Эта аномальная форма препятствует его правильному расщеплению белками C и S. Поскольку белок фактора V не расщепляется, он остается в крови на более длительный период времени и увеличивает тенденцию к свертыванию.

Тест на фактор V Лейден

Тестирование фактора V Лейдена проводится путем взятия образца крови, и есть два типа тестов, которые могут быть выполнены, чтобы определить, есть ли у человека фактор V Лейдена.
В некоторых случаях образец может быть исследован, чтобы определить, устойчива ли кровь к активированному протеину C (одному из протеинов, который помогает контролировать фактор V).
Если кровь устойчива к активированному протеину C, вероятность того, что у человека есть мутация в гене фактора V, составляет 90-95%.
Обычно проводится генетический тест, чтобы подтвердить анализ крови на активированный протеин С. Иногда сначала назначают генетический тест, даже не проводя тестирование на активацию протеина С. В этом случае ДНК выделяется из клеток крови, и ген фактора V исследуется, чтобы увидеть, есть ли мутация в коде ДНК.Если мутация обнаружена, значит, у человека есть фактор V Лейдена.

Распространенность фактора V Лейден

По оценкам, около 5% (1 из 20) кавказцев (белых) имеют фактор V Лейдена, и он чаще встречается у лиц европейского происхождения. В Соединенных Штатах примерно 1-2% (от 1 из 100 до 1 из 50) афроамериканцев, латиноамериканцев и коренных американцев также имеют мутацию. Фактор V Лейден редко встречается у азиатов.

Протромбин G20210A мутация

Все люди вырабатывают протеин протромбин (также называемый фактором два), который помогает свертыванию крови.Однако есть определенные люди, у которых есть мутация ДНК в гене, используемом для образования протромбина (также называемого протромбином G20210A или мутацией фактора II (два)). Говорят, что у них наследственная тромбофилия под названием протромбин G20210A. Когда это происходит, они производят слишком много протеина протромбина.

Протромбин G20210A и склонность к образованию тромбов

Обычно протеин протромбин вырабатывается, чтобы помочь свертыванию крови, и вырабатывается в больших количествах после повреждения кровеносного сосуда.
Люди с мутацией в гене протромбина производят больше протеина протромбина, чем обычно. Поскольку в крови больше протеина протромбина, это увеличивает тенденцию к свертыванию.

Тест на протромбин G20210A

Тестирование протромбина проводится путем взятия образца крови и использования генетического теста для определения гена протромбина.

ДНК выделяется из клеток крови, и ген протромбина исследуется, чтобы увидеть, есть ли мутация в коде ДНК.Если обнаружено изменение гена (20210-я буква изменена с G на A), то у человека есть мутация протромбина (или фактора II).

Распространенность протромбина G20210A

Изменение гена протромбина присутствует у 2-4% (или от 1 из 50 до 1 из 25) кавказцев и чаще встречается у лиц европейского происхождения. В Соединенных Штатах примерно 0,4% (примерно 1 из 250) афроамериканцев также имеют мутацию. Мутация протромбина G20210A в других группах встречается редко.

Наследование фактора V Лейдена и протромбина G20210A

Генетические мутации передаются из поколения в поколение, потому что мы получаем свою ДНК от родителей. Наша генетическая информация передается парами. У каждого гена есть две копии; один идет от нашей матери, а другой — от отца. Различные состояния могут передаваться по-разному; тромбофилия считается доминирующим признаком. Это означает, что у человека с наследственной тромбофилией должна быть мутация только в одной из двух копий его / ее гена, чтобы иметь заболевание.Это также называется доминантным наследованием.

Если человек наследует только одну копию мутации гена, он считается гетерозиготным («гетеро» означает разные, «зиготный» означает тела). Если обе копии гена человека имеют мутацию, они считаются гомозиготными («гомо» означает то же самое, «зиготный» означает тела).

Если человек гомозиготен (то есть он или она наследует мутацию в обеих копиях своего гена, по одной от каждого родителя), он подвергается большему риску развития тромба, чем гетерозиготный человек.

Человек также может иметь больший риск развития тромба, если он унаследует мутацию более чем в одном из генов, приводящих к тромбофилии. Например, у человека повышается риск образования тромба, если у него есть и фактор V Лейдена, и протромбин G20210A.

Вероятность унаследовать тромбофилию

Каждый человек наследует по две копии каждого гена. Одна копия унаследована от матери, другая — от отца. Чтобы предсказать риск для ребенка, необходимо учитывать несколько факторов.

Первый — гетерозиготный вы (только одна из двух копий вашего гена содержит мутацию) или гомозиготный (обе копии двух ваших генов содержат мутацию). Генетический тест может сказать вам, гетерозиготный вы или гомозиготный.

Во-первых, независимо от того, являетесь ли вы гетерозиготным по мутации гена, вероятность того, что ваш ребенок унаследует мутацию гена, составляет 50:50 (или половину), потому что существует равная вероятность передачи копии гена с мутация ИЛИ копия гена без мутации.Копия гена, которую наследует ваш ребенок, возникла случайно, и никто не может изменить этот шанс. (См. Диаграмму ниже.)

Если вы гомозиготны по мутации гена, ваш ребенок унаследует мутацию. Поскольку у вас нет копии гена без мутации, невозможно передать ген без мутации вашему ребенку.

Еще одно соображение заключается в том, несет ли другой родитель ребенка генную мутацию, которая приводит к тромбофилии.Это также повлияет на шансы вашего ребенка унаследовать тромбофилию.

Консультанты-генетики — это профессиональные медики, которые могут помочь интерпретировать генетические концепции. Если вы хотите узнать больше о генетических рисках, вы можете проконсультироваться с генетическим консультантом или медицинским работником, имеющим специальную подготовку в области генетики. Чтобы найти консультанта по генетике в вашем районе, вы можете связаться с Национальным обществом консультантов по генетике по адресу http://www.nsgc.org.

Генетическое тестирование членов семьи

Есть много вопросов, связанных с решением продолжить генетическое тестирование.Перед проведением какого-либо тестирования важно подумать о том, как генетическая информация будет использоваться в медицинском управлении. Рекомендуется обсудить эти вопросы со знающим врачом. Вы также можете просмотреть брошюру NBCA под названием «Семейное тестирование на нарушения свертывания крови» для получения дополнительной информации.

Заявление об ограничении ответственности

Национальный альянс по сгустку крови (NBCA) и его Медицинский и научный консультативный совет (MASAB) не одобряют и не рекомендуют какие-либо коммерческие продукты, процессы или услуги.Взгляды и мнения авторов, выраженные на веб-сайтах NBCA или MASAB или в письменных материалах NBCA или MASAB, не обязательно содержат или отражают точку зрения NBCA или MASAB, и их нельзя использовать в целях рекламы или одобрения продукта.

NBCA или MASAB не намерены предоставлять конкретные медицинские консультации, а, скорее, предоставлять пользователям информацию, чтобы лучше понять их здоровье и диагностированные заболевания. Конкретные медицинские консультации предоставлены не будут, и NBCA и MASAB настоятельно рекомендуют вам проконсультироваться с квалифицированным врачом для постановки диагноза и ответов на ваши личные вопросы.

Тромбофильный риск мутаций фактора V Лейдена, протромбина G20210A, MTHFR и кальретикулина у пациентов из Египта с эссенциальной тромбоцитемией

Цели . Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) — одно из миелопролиферативных новообразований, характеризующихся стойким повышением количества тромбоцитов с тенденцией к тромбозам и кровоизлияниям. Целью данной работы является установление связи между мутациями кальретикулина, лейденского фактора V, протромбина G20210A и MTHFR у пациентов с ЭТ и тромботическим риском у этих пациентов. Методы . Это исследование проводилось на 120 пациентах с ЭТ и 40 практически здоровых лицах в качестве контрольной группы. Результатов . Было увеличение лейкоцитов, количества PLT, PT, фактора концентрации фибриногена V Leiden и мутации MTHFR у пациентов с ET по сравнению с контрольной группой (). Кроме того, было увеличение лейкоцитов, количества PLT и значения гематокрита у пациентов с тромбированной ЭТ по сравнению с пациентами, не подвергавшимися тромбозу (). Напротив, не было значительных статистических различий у пациентов с ЭТ с положительной мутацией JAK2 V617F по сравнению с группой отрицательных JAK2 () и у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с пациентами с факторами риска, не связанными с сердечно-сосудистыми заболеваниями ().Пациенты с ЭТ с лейденским фактором V, геном протромбина и мутациями CALR были более склонны к тромбозу (отношение шансов 5,6, 5,7 и 4,7 соответственно). Напротив, мутации JAk2V 617F и MTHFR не влияют на тромботическое состояние этих пациентов. Заключение . Существует значительный повышенный риск тромбоза у пациентов с ET с мутацией CALR, тромбофильными мутациями, а также с лейденской мутацией фактора V и гена протромбина с риском развития лейкемической трансформации.

1.Введение

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) является одним из «миелопролиферативных новообразований» (MPN), характеризующимся клональной гиперпродукцией одной или нескольких линий клеток крови. ЭТ характеризуется стойким повышением количества тромбоцитов со склонностью к тромбозам и кровоизлияниям [1]. ЭТ может протекать бессимптомно или проявляться окклюзией сосудов и кровоизлияниями [1, 2]. Наиболее распространенным молекулярным маркером этих заболеваний является мутация JAK2 V617F, присутствующая в 50–70%, и кальретикулин (CALR), многофункциональный кальций-связывающий белок, мутация которого присутствует в 15–24% [1].

У пациентов с ЭТ часто встречается тромбофилия, которая может быть генетической или приобретенной. Патогенез тромбоза при ЭТ сложен и еще не полностью изучен [2]. Было описано несколько дефектов, в том числе автономное производство тромбоцитов, не регулируемое механизмом физиологической обратной связи, чтобы поддерживать количество в пределах нормального диапазона [3]. Кроме того, у ET наблюдалась повышенная чувствительность к цитокинам (например, интерлейкин-3 (IL-3)) и снижение ингибирования факторов, ингибирующих тромбоциты (например,g., трансформирующий фактор роста (TGF) бета), приводящий к гиперагрегации [4]. Однако Pearson [5] сообщил, что количество тромбоцитов само по себе не коррелирует с частотой тромбообразования.

Тромбофильные гены в форме фактора V Лейдена — это мутация в гене фактора V, на долю которого приходится 40–50% тромбозов [6]. Протромбин G20210A — вторая по распространенности генетическая аномалия, вызывающая тромбофилию [6, 7]. Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) играет важную роль в метаболизме фолиевой кислоты [8, 9].Нарушение функции фермента приводит к гипергомоцистеинемии и может вызвать тромбофилию [7, 10].

Насколько нам известно, связь между мутациями ET и фактора V Лейдена, протромбина G20210A и MTHFR еще полностью не изучена. Итак, цель данной работы — установить связь между мутациями кальретикулина, фактора V Лейдена, протромбина G20210A и MTHFR у пациентов с ЭТ и тромботическим риском у этих пациентов, как независимых факторов или как ковариант с другими биологическими особенностями.

2. Пациенты и методы

Исследование случай-контроль было проведено с участием 160 человек: 120 пациентов (51 мужчина и 69 женщин) в возрасте от 17 до 86 лет (средний возраст 47,7 года) и 40 практически здоровых лиц того же возраста и пола. со средним возрастом 45,1 года, которые служили контрольной группой. Пациентам был поставлен диагноз на основании критериев ВОЗ 2016 для диагностики ЭТ [1], и они были госпитализированы в онкологический центр Мансура.

Все пациенты дали информированное согласие как на лечение, так и на генетический анализ.Образцы были взяты во время постановки диагноза, и пациенты наблюдались в течение 24 месяцев. У 42 пациентов развился тромбоз: у 30 пациентов на момент постановки диагноза и у 12 в течение периода наблюдения. У 40 пациентов был венозный тромбоз, у 2 — артериальный тромбоз. В соответствии с наличием мутации JAK2 пациенты разделились на 78 пациентов с положительной реакцией на JAK2 и 42 пациента с отрицательной реакцией на JAK2; в соответствии с наличием мутации CALR пациенты разделились на 14 пациентов с положительным результатом по CALR и 106 пациентов с отрицательным результатом по CALR, а в соответствии с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (курение, АГ, СД и гиперлипидемия) пациенты были разделены на 66 пациентов с высоким риском и 54 без факторов риска.Пациентам и контрольной группе проводили сбор анамнеза, клиническое обследование, общий анализ крови (CBC), время кровотечения, протромбиновое время (PT), активированное частичное тромбопластиновое время (APTT), концентрацию фибриногена с помощью метода коагуляции, Va1617Phe JAK-2 мутации, мутации кальретикулина и полиморфизма фактора V Лейдена, протромбина G20210A и генов мутации MTHFR.

Пациенты получали аспирин в низких дозах (АСК, от 40 до 100 мг / день перорально). Гидроксимочевина (начальная доза 15 мг / кг в день перорально, в разделенных дозах и поддерживающих дозах, скорректированных в большую или меньшую сторону в зависимости от баланса между желаемым влиянием на количество тромбоцитов, которое должно поддерживаться в диапазоне от 100000 до 400000 / мкл, и нежелательные эффекты, такие как нейтропения и анемия).Цели лечения этих пациентов состояли в том, чтобы минимизировать патологические клинические, физические и лабораторные признаки, а также минимизировать долгосрочные осложнения заболевания (например, тромботические явления, кровотечение, миелофиброз, острый лейкоз и другие злокачественные новообразования).

2.1. ПЦР-определение мутации V617F JAK-2 с использованием ASO-специфического генетического маркера ПЦР

Обнаружение мутации JAK2 V617F представляло собой мутацию с использованием следующих праймеров (обратный JAK2: 5 ‘CTGAATAGTCCTACAGTGTTTTCAG-TTTCA 3’, JAK2 прямой (специфичный): ‘AGCATTTGGTTTTAAATTATGGAGTATATT 3’ и JAK2 вперед (внутренний контроль): 5 ‘ATCTATAGTCATGCTGAAAGTA-GGAGAAAG 3’).Условия цикла составляли 35 циклов с температурой отжига 58,5 ° C с последующим 2% -ным электрофорезом в агарозном геле для обнаружения полос [11].

2.2. ПЦР-определение мутации кальретикулина

Обнаружение мутации кальретикулина выполняли с использованием следующих праймеров (CALR вперед: 5 ‘TAACAAAGG-TGAGGCCTGGT 3’ и CALR в обратном направлении: 5 ‘GCCTCTCT-ACAGCTCGTCCTT 3’). Условия цикла составляли 35 циклов с температурой отжига 58,5 ° C с последующим циклическим секвенированием продуктов ПЦР с соответствующим прямым и обратным праймером с использованием автоматического секвенатора ДНК ABI 310 [12].

2.3. Фактор V Leiden, Prothrombin G20210A и MTHFR Mutation Detection

Для всех исследованных образцов была проведена экстракция ДНК с последующей амплификацией ПЦР с использованием биотинилированных праймеров, поставляемых в наборе (FV-PTH-MTHFR Strip Assay, Vienna Lab, Австрия, http: // www.viennalab.com). Продукты ПЦР гибридизовали с тест-полоской, содержащей аллель-специфические олигонуклеотидные зонды, иммобилизованные в виде массива параллельных линий [13].

3. Результаты

Настоящее исследование проводилось на 160 человек; 120 пациентов (51 мужчина и 69 женщин) и 40 практически здоровых людей в возрасте от 25 до 60 лет, которые служили контрольной группой.

Что касается тестов гемограммы и профиля коагуляции, было отмечено значительное статистическое увеличение лейкоцитов, количества PLT, протромбинового времени и концентрации фибриногена в группе пациентов по сравнению с контрольными группами () (Таблица 1). Кроме того, наблюдалось значительное статистическое увеличение количества лейкоцитов, количества PLT и значения гематокрита у пациентов с тромбированием по сравнению с пациентами без тромбоза () (Таблица 2). Напротив, не было статистически значимой разницы в отношении нетромбированных и тех, у кого развился тромбоз, у пациентов с ET с положительной мутацией JAK2 V617F по сравнению с группой отрицательных JAK2 () или пациентов с факторами сердечно-сосудистого риска по сравнению с пациентами с факторами риска не сердечно-сосудистых заболеваний () (Таблица 3).

41281

281 262

мг 9030 (концентрация фибрина 9030)

)


	Тип	Среднее ± стандартное отклонение или n (%)

11,800 ± 1,4571	0,055
Пациенты (120)		10,614 ± 2,4959

Гематокрит (%)		Контроль (40)	8000 ± 3,41205	0,17
	Пациенты (120)	38,8250 ± 9,41871

лейкоциты (× 10 ⁹ / л)					Контроль	0,001
	Пациенты (120)	10,883 ± 4,9132

PLT (× 10 ⁹ / л)		Контроль (40)
	Пациенты (120)	991.75 ± 428,410

PT (с)	Контроль (40)	11,510 ± 0,9856	0,003
	Пациенты (120)

АЧТВ (сек)	Контроль (40)	32,40 ± 2,722	0,06
	Пациенты (120)	30,25 ± 4,754

Контроль (40)	257.60 ± 6,7	0,001
Пациенты (120)	378,13 ± 35,766

Фактор V Лейден (гетерозиготный)	Контроль (40) 4 286	Контроль (40)
	Пациенты (120)	54 (45)

Мутация гена протромбина (гетерозиготная)	Контроль (40)	8 (20)	0,8	27 (22.5)

Мутация MTHFR	Контроль (40)	10 (25)		<0,001
	Пациенты (120)	93 (77,5)

Тромбоз

Среднее ± стандартное отклонение или n (%)

тромбоз (N: 78)

12,68

10.142 ± 2,5939	0,1
Тромбоз (N: 42)		11,491 ± 2,1151

Гематокрит (%)	Нет тромбоза 0,03
	Тромбоз (N: 42)	43,1429 ± 8,15105

лейкоцитов (× 10 ⁹ / л)		Нет тромбоза	0.01
	Тромбоз (N: 42)	12,687 ± 5,4472

PLT (× 10 ⁹ / л)	Без тромбоза (N: 781		0,03
	Тромбоз (N: 42)	1187,43 ± 568,584

PT (с)	Нет тромбоза (N: 78)	Тромбоз (N: 42)	12.579 ± 0,3043

APTT (сек)	Без тромбоза (N: 78)	29,96 ± 2,236	0,6
	Тромбоз (N: 7,5286

Концентрация фибриногена (мг / дл)	Без тромбоза (N: 78)	279,19 ± 33,223	0,8
	Тромбоз (N: 42)


	Тромбоз		Отношение шансов (доверительный интервал)
			Отношение шансов (доверительный интервал)
Присутствует Лейден	30 (25	24 (20%)	5.625 (2,3–13,9)	0,014
Мутация гена протромбина	18 (15%)	9 (7,5%)	5,750 (3,1–15,8)	0,02
	мутация MTHFR (25%)	63 (52,5%)	0,595 (1,0–2,5)	0,1
JAK2 V617F мутация	27 (22,5%)	51 (42,5%)	0,95 (0,6–2,8 )	0,9
Мутация CALR	9 (7.5%)	5 (4,1%)	4,7 (2,9–10,9)	0,04
Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (минимум один)	36 (30%)	30 (25%)	2,9 (1.1–5.1)	0,1

Что касается мутации фактора V Лейдена, протромбина G20210A и MTHFR, наблюдается значительное статистическое увеличение процента лейденской мутации фактора V и мутации MTHFR. по сравнению с контрольной группой (таблица 1).Многофакторный анализ выявил значительное увеличение риска тромбоза у пациентов с ЭТ с лейденскими мутациями фактора V и гена протромбина (отношение шансов 5,6 и 5,7 соответственно) (Таблица 3). Напротив, нет значимой статистической разницы в процентном соотношении лейденского фактора V, гена протромбина и мутаций MTHFR у пациентов с ЭТ с положительной мутацией JAK2 V617F по сравнению с группой отрицательных JAK2 V617F () (Таблица 4) и процентным соотношением фактора V Лейдена, протромбина гена и мутации MTHFR у пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска по сравнению с пациентами с группой не сердечно-сосудистых факторов риска () (Таблица 5).В течение периода наблюдения у шести пациентов развилась лейкемическая трансформация: у четырех из них был лейденский фактор V, у двух — мутантный ген протромбина, а у шести пациентов были тромботические события.

908bin22

Нормальный 33

9028

Нормальная мутация MTHFR 77.8


		Мутация Jak2 V617F
		Положительная мутация		Отрицательная мутация%


Фактор V Лейден	Нормальный	39	59.1	27	40,9	0,3
Фактор V Лейден	Гетерозиготный	39	72,2	15	27,8	0,3
35,5	0,9
Гетерозиготный	0,9	18	66,7	9	33,3

							6	22,2	0,4
	Гетерозиготный	48	76,2	15	23,8
	Гомозиготный

908bin22

Нормальный 45

9028 9028

Нормальная мутация MTHFR8


		Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний
		С факторами риска		Без факторов риска


Фактор V Лейден	Нормальный	39	59.1	27	40,9	0,5
Фактор V Лейден	Гетерозиготный	27	50,0	27	50,0	0,5
48,4	0,4
Гетерозиготный	0,4	18	66,7	9	33,3

					6	22,2	0,6
	Гетерозиготный	33	52,4	30	47,6
	Гомозиготный							9028

4. Обсуждение

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) — миелопролиферативное новообразование. Он характеризуется повышенным содержанием тромбоцитов в крови, что предрасполагает к множественным сосудистым событиям [14].Заболеваемость оценивается примерно в 0,01–2,61 на 100 000 с преобладанием женщин и средним возрастом на момент постановки диагноза 71 год, по данным Titmarsh et al. [15].

Что касается лабораторных данных, общее количество лейкоцитов, протромбиновое время и концентрация фибриногена были значительно увеличены у пациентов с ЭТ по сравнению с контрольной группой (). Они совпадают с данными Treliński et al. [16] Сравнение пациентов с тромботическим ЭТ и нетромботической группой показало, что количество лейкоцитов и количество тромбоцитов было значительно увеличено у пациентов с тромботическими заболеваниями по сравнению с группой, не получавшей тромботических больных ().Это соответствовало записанным Carobbio et al. [17] и Lim et al. [18] Лейкоциты вносят вклад в патогенез тромбоза у пациентов с ЭТ через механизмы активации и взаимодействия с тромбоцитами и эндотелиальными клетками, поскольку активированные лейкоциты могут высвобождать протеазы и кислородные радикалы, которые изменяют эндотелиальные клетки и тромбоциты. Кроме того, повышается ряд маркеров активации лейкоцитов, включая экспрессию мембранного CD11B и лейкоцитарного антигена щелочной фосфатазы, содержание клеточной эластазы, уровни эластазы в плазме и уровни миелопероксидазы, которые способствовали установлению протромботического состояния [17, 19].Кроме того, у пациентов с ЭТ наблюдаются аномалии мегакариоцитов, которые более чувствительны к факторам роста. Эти аномалии не только приводят к увеличению количества тромбоцитов, но и тромбоциты, полученные из аномальных мегакариоцитов, активны и имеют ненормальную функцию [19].

В этом исследовании мутация JAK2 V617F была обнаружена у 78/120 пациентов (65,0%). Это согласуется с исследованием Palandri et al. [20], который диагностировал мутацию у (61,0%) пациентов с ЭТ. Мутация CALR обнаружена у 14/120 пациентов (11.66%) [19]. Это согласуется с исследованием Rumi et al. [10], который диагностировал мутацию у (11,4%) пациентов с ЭТ. Кроме того, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний были зарегистрированы у 66/120 пациентов (55,0%) без существенных различий в отношении профилей гемограммы и свертывания крови у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с пациентами с факторами риска не сердечно-сосудистых заболеваний.

Рассматриваемые мутантные гены, мутантный фактор V Лейдена, ген протромбина и ген MTHFR были обнаружены в (45.0%, 22,5% и 77,5% соответственно). В этом исследовании нет значительной статистической разницы в отношении процента этих мутантных генов у пациентов с ЭТ с положительной мутацией JAK2 V617F по сравнению с группой отрицательных JAK2 V617F, а также нет значимой статистической разницы в отношении процента этих мутантных генов у пациентов с Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний в сравнении с пациентами с факторами риска, не связанными с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Многофакторный анализ тромботического состояния выявил, что мутации фактора V лейдена и гена протромбина связаны с повышенным риском тромбоза у пациентов с ЭТ с отношением шансов, равным 5.625 и 5,75 соответственно. Это согласуется с другими исследованиями [21, 22], в которых наблюдалось значительное увеличение этой мутации у пациентов с ЭТ с тромботическими событиями. Напротив, Amitrano et al. [9] и Kornblihtt et al. [23] не смогли продемонстрировать связь между тромбофильными мутациями и тромбозом у пациентов с ЭТ. В этом исследовании мутация гена MTHFR была связана с низким риском тромбоза у пациентов с ЭТ с отношением шансов, равным 0,595, () что соответствует исследованию Trifa et al.[19]. Это объясняется добавлением к пище фолиевой кислоты, предотвращающей развитие венозного тромбоза [24].

В этом исследовании мутация JAK2 V617F была связана с низким риском тромбоза у пациентов с ЭТ с отношением шансов, равным 0,953 (). Напротив, Horvat et al. [19] и Fu et al. [25] выявили, что мутация JAK2 V617F была связана в основном с артериальным тромбозом у пациентов с ЭТ. Это различие может быть связано с большинством тромботических атак в нашем исследовании венозного типа.

Было замечено, что частота тромбозов среди пациентов с ЭТ с мутацией CALR составляла 7,5% (). Это согласуется с другими исследованиями, которые показали, что частота тромбозов составляла 14,5% у пациентов с положительным результатом JAK2 и 5% у пациентов с положительным результатом по CALR [26].

Кроме того, в этом исследовании тромботические события были зарегистрированы у 42/120 пациентов (35,0%), что очень близко к данным, полученным Lekovic et al. [27]. Мы также отметили, что факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний связаны с повышенным риском тромбоза у пациентов с ЭТ с отношением шансов, равным 2.9 ( P = 0,1). Это согласуется с Lekovic et al. [27] и Монтанаро и др. [28].

В заключение, существует значительное увеличение риска тромбоза у пациентов с ЭТ с лейденским фактором V, мутацией гена протромбина и мутацией CALR с риском развития лейкемической трансформации. Большинство тромботических прикреплений у египетских пациентов с ET были венозного типа. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования на большом количестве пациентов, чтобы подтвердить ценность большей антитромботической профилактики с этими мутациями и рассмотреть эти мутации в качестве прогностических молекулярных маркеров для пациентов с ЭТ.

Доступность данных

Данные, использованные для подтверждения выводов этого исследования, можно получить у соответствующего автора по запросу.

Этическое одобрение

Это исследование было одобрено местным комитетом по этике.

Согласие

В это исследование не входили животные. Информированное согласие было получено от всех субъектов, участвовавших в этом исследовании.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Благодарности

Авторы выражают признательность пациентам, которые дали согласие и согласились участвовать в этом исследовании.

Тромбофильные мутации у иранских пациенток с бесплодием и рецидивирующим самопроизвольным абортом

Ковалевский G, Gracia CR, Berlin JA, Sammel MD, Barnhart KT (2004) Оценка связи между наследственными тромбофилиями и повторным невынашиванием беременности: мета- анализ. Arch Intern Med 164 (5): 558-563

Статья
PubMed

Google Scholar

Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA, Bertina RM, Bochkov NP, Boulyjenkov V et al (1996) Унаследованная тромбофилия: часть 1. Thromb Haemost 76: 651-662

PubMed
CAS

Google Scholar

Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA, Bertina RM, Bochkov NP, Boulyjenkov V et al (1996) Унаследованная тромбофилия: часть 2. Thromb Haemost 76: 824-834

PubMed
CAS

Google Scholar

Де Стефано V, Finazzi G, Mannucci PM. (1996) Унаследованная тромбофилия: патогенез, клинические синдромы и лечение. Кровь 87: 3531-3544

PubMed
CAS

Google Scholar

Vefring H, Lie RT, ODegard R, Mansoor MA, Nilsen ST (2004) Варианты генетических тромбофилий у матери и плода и риск преэклампсии. Эпидемиология 15 (3): 317-322

Статья
PubMed

Google Scholar

Wisotzkey JD, Bayliss P, Rutherford E, Bell T (1999) Плацентарное генотипирование фактора V Leiden, протромбина 20210A и аллелей C677T метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) при беременности IUGR. Thromb Haemost 81 (5): 844-845

PubMed
CAS

Google Scholar

Zoller B, Svensson PJ, He X, Dahlback B (1994) Идентификация одной и той же мутации гена фактора V в 47 из 50 предрасположенных к тромбозу семей с наследственной устойчивостью к активированному протеину C.J Clin Invest 94: 2521−2524

PubMed
CAS
Статья

Google Scholar

Major DA, Sane DC, Herrington DM (2000) Сердечно-сосудистые последствия лейденской мутации фактора V. Am Heart J 140 (2): 189−195

Статья
PubMed
CAS

Google Scholar

Candito M, Magnaldo S, Bayle J, Dor JF, Gillet Y, Bongain A et al (2003) Клинический дефицит B12 в одном случае повторяющейся самопроизвольной потери беременности.Clin Chem Lab 41 (8): 1026-1027

Статья
CAS

Google Scholar

10.

Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM (1996) Общая генетическая вариация в 3’-нетранслируемой области гена протромбина связана с повышенными уровнями протромбина в плазме и увеличением венозного тромбоза. Кровь 88: 3698−3703

PubMed
CAS

Google Scholar

11.

Prandoni P, Lensing AWA, Cogo A, Cuppini S, Villalta S, Carta M et al (1996) Долгосрочное клиническое течение острого тромбоза глубоких вен. Ann Intern Med 125: 1-7

PubMed
CAS

Google Scholar

12.

Van den Belt AGM, Sanson BJ, Simioni P, Prandoni P, Buller HR, Girolami A. et al (1997) Рецидив венозной тромбоэмболии у пациентов с семейной тромбофилией. Arch Intern Med 157: 2227−2232

Статья
PubMed
CAS

Google Scholar

13.

Sarig G, Younis JS, Hoffman R, Lanir N, Blumenfeld Z, Brenner B (2002) Тромбофилия часто встречается у женщин с идиопатическим невынашиванием беременности и связана с поздним прерыванием беременности. Fertil Steril 77 (2): 342-347

Артикул
PubMed

Google Scholar

14.

Finan RR, Tamim H, Ameen G, Sharida HE, Rashid M, Almawi WY (2002) Распространенность мутаций фактора V G1691A (фактор V-Лейден) и гена протромбина G20210A в популяции с повторным выкидышем.Am J Hematol 71 (4): 300−305

Статья
PubMed
CAS

Google Scholar

15.

Rand JH, Luong TH (1999) Тромбофилии: диагностика и лечение тромбофилии, связанные с контрацепцией и беременностью. Семин Гематол 36: 2-9

PubMed
CAS

Google Scholar

16.

Rosendaal FR (1999) Венозный тромбоз: многокомпонентное заболевание. Ланцет 353: 1167−1173

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

17.

Frosst P, Blom HJ, Milos R, Goyette P, Sheppard CA, Matthews RG et al (1995) Кандидатный генетический фактор риска сосудистых заболеваний: распространенная мутация в метилентетрагидрофолатредуктазе. Nat Genet 10 (1): 111−113

Статья
PubMed
CAS

Google Scholar

18.

Morita H, Kurihara H, Tsubaki S, Sugiyama T., Hamada C, Kurihara Y et al (1998) Полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы и ишемический инсульт на японском языке.Артериосклер Thromb Vasc Biol 18 (9): 1465-1469

PubMed
CAS

Google Scholar

19.

Adjalla CE, Amouzou EK, Sanni A, Abdelmouttaleb I, Chabi NW, Namour F et al (2003) Низкая частота мутированной метилентетрагидрофолатредуктазы 677C -> T и 1298A -> C генетические однонуклеотидные полиморфизмы ( SNP) в популяциях к югу от Сахары. Clin Chem Lab Med 41 (8): 1028-1032

Статья
PubMed
CAS

Google Scholar

20.

Rousseau F, Rehel R, Rouillard P, DeGranpre P, Khandjian EW (1994) Высокопроизводительное и экономичное обнаружение мутаций и анализ RFLP с использованием мини-метода для получения ДНК из цельной крови и электрофореза в акриламидном геле. Hum Mutat 4 (1): 51−54

Статья
PubMed
CAS

Google Scholar

21.

Pauler HU, Voigt-Tschirschwitz T, Hinney B, Burfeind P, Wolf C, Emons G (2003) Анализ трех распространенных мутаций тромбофильных генов у немецких женщин с рецидивирующими абортами.Acta Obstet Gynecol Scand 82: 942-947

Статья
PubMed

Google Scholar

22.

Зейнали С., Дука Ф., Зарбахш Б., Тальябу Л., Маннуччи П.М. (2000) Тромбофильные мутации в Иране. Thromb Haemost 83 (2): 351-352

PubMed
CAS

Google Scholar

23.

Соуза С.С., Ферриани Р.А., Понтес А.Г., Заго М.А., Франко Р.Ф. (1999) Мутации фактора V лейден и фактора II G20210A у пациентов с повторным абортом.Hum Reprod 14 (10): 2448−2450

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

24.

Glueck CJ, Wang P, Goldenberg N, Sieve L (2004) Потеря беременности, синдром поликистозных яичников, тромбофилия, гипофибринолиз, эноксапарин, метформин. Clin Appl Thromb Hemost 10 (4): 323-334

PubMed
Статья
CAS

Google Scholar

25.

Хашимото К., Шизусава Ю., Шимоя К., Охаши К., Симидзу Т., Адзума С. и др. (1999) Лейденская мутация фактора V в японских парах с повторяющимся самопроизвольным абортом.Hum Reprod 14 (7): 1872−1874

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

26.

Golbahar J, Hamidi A, Aminzadeh MA, Omrani GR (2004) Ассоциация фолиевой кислоты в плазме, общего гомоцистеина в плазме, но не полиморфизма метилентетрагидрофолатредуктазы C667T, с минеральной плотностью кости у иранских женщин в постменопаузе: поперечное исследование . Bone 35 (3): 760-765

Артикул
PubMed
CAS

Google Scholar

Тромбофильные мутации — главный фактор риска отслойки плаценты

Аннотация

Предпосылки и цели. Целью настоящего исследования была оценка наследственных мутаций тромбофильного фактора V Лейдена и фактора II A20210 у женщин с отслойкой нормально имплантированной плаценты.Дизайн и методы. В многоцентровое исследование случай-контроль были включены 50 женщин, которым требовались немедленные роды из-за отслойки плаценты. Критериями включения были: отслойка плаценты, требующая немедленных родов, нормально имплантированная плацента, европеоидное происхождение, равенство <3, родоразрешение в учреждениях. Критерии исключения: тромбоэмболия в анамнезе, 2 или более самопроизвольных аборта в анамнезе, лейомиомы матки диаметром> 5 см, употребление запрещенных наркотиков, преждевременный разрыв плодных оболочек, многоплодная беременность.100 женщин европеоидной расы, беременность которых протекала без осложнений, доношенных до срока, совпадающих по паритету и возрасту, служили контрольной группой. Результаты. Было обнаружено, что гетерозиготы значительно более распространены среди женщин с отслойкой плаценты, чем среди контрольной группы. Носительство мутации FV Leiden дает OR 9,12 (95% ДИ: 2,18–31,7; p = 0,0005). Женщины, несущие мутацию F II A20210, имеют OR 12,25 (95% ДИ: 2,36–29,6; p = 0,0004). Гомозигот или двойных гетерозигот не обнаружено. Двадцать три пациента (46%) также соответствовали критериям диагноза преэклампсии (ПЭ).В таких случаях распространенность мутаций (фактор V: 6 случаев, 26,1%; фактор II: 5 случаев, 21,7%) была аналогична таковой у женщин без преэклампсии (фактор V: 5 случаев, 18,7%; фактор II: 5 случаев). случаев 18,5%). ИНТЕРПРЕТАЦИЯ И ВЫВОДЫ: Наличие любой из указанных выше тромбофильных мутаций представляет собой важный фактор риска возникновения отслойки плаценты у европейцев. Этот риск не зависит от развития преэклампсии. Пациенты, у которых произошла резкая отслойка нормально имплантированной плаценты, должны пройти обследование на предмет наличия генетических мутаций факторов свертывания крови V и II.

Информация о товаре

Vol.88 № 7 (2003): июль 2003: Статьи

Опубликовано

Фонд Феррата Сторти, Павия, Италия

Использование статьи

Статистика от Altmetric.com

Лейденская тромбофилия фактора V | Генетика в медицине

Dahlbäck B, Carlsson M, Svensson PJ. Семейная тромбофилия из-за ранее неизвестного механизма, характеризующегося плохой антикоагулянтной реакцией на активированный протеин C: предсказание кофактора активированного протеина C. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90 : 1004–1008.

PubMed
Статья

Google Scholar

Бертина Р.М., Келеман Б.П., Костер Т. и др.Мутация фактора свертывания крови V связана с устойчивостью к активированному белку C. Nature 1994; 369 : 64–67.

CAS
Статья

Google Scholar

Ридкер П.М., Хеннекенс С.Х., Линдпайнтнер К., Штампфер М.Дж., Айзенберг П.Р., Милетич ДжП. Мутация в гене, кодирующем фактор свертывания крови V, и риск инфаркта миокарда, инсульта и венозного тромбоза у практически здоровых мужчин. N Engl J Med 1995; 332 : 912–917.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Rosendaal FR, Koster T, Vandenbroucke JP, Reitsma PH. Высокий риск тромбоза у пациентов, гомозиготных по фактору V Лейдена (резистентность к активированному протеину С). Кровь 1995; 85 : 1504–1508.

CAS

Google Scholar

Дальбек Б. Успехи в понимании патогенетических механизмов тромбофилических расстройств. Кровь 2008; 112 : 19–27.

PubMed
Статья
CAS

Google Scholar

Segers K, Dahlbäck B, Nicolaes GA. Фактор свертывания крови V и тромбофилия: предпосылки и механизмы. Thromb Haemost 2007; 98 : 530–542.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Martinelli I, Bottasso B, Duca F, Faioni E, Mannucci PM.Повышенное образование тромбина у лиц с устойчивостью к активированному белку C. Thromb Haemost 1996; 75 : 703–705.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Zöller B, Holm J, Svensson P, Dahlbäck B. Повышенные уровни фрагмента активации протромбина 1 + 2 в плазме от пациентов с гетерозиготной мутацией Arg506 в Gln в гене фактора V (APC-резистентность) и / или наследственной недостаточностью протеина S. Thromb Haemost 1996; 75 : 270–274.

PubMed

Google Scholar

Mazoyer E, Ripoll L, Gueguen R, et al. Распространенность лейденской мутации фактора V и протромбина G20210A в большой французской популяции, отобранной по нетромботическому анамнезу: географическое и возрастное распределение. Фибринолиз свертывания крови 2009; 20 : 503–510.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Рис, Д. К., Кокс М., Клегг Дж. Б.Мировое распространение фактора V Лейден. Lancet 1995; 346 : 1133–1134.

CAS
Статья

Google Scholar

Ридкер П.М., Милетич Ю.П., Хеннекенс С.Х., Бьюринг Дж.Э. Этническое распределение фактора V Лейдена у 4047 мужчин и женщин. Значение для скрининга венозной тромбоэмболии. JAMA 1997; 277 : 1305–1307.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Zöller B, Norlund L, Leksell H, et al.Высокая распространенность мутации FVR506Q, вызывающей резистентность к APC, в регионе на юге Швеции с высокой частотой венозных тромбозов. Thromb Res 1996; 83 : 475–477.

PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

Такамия О, Исида Ф, Кодайра Х, Китано К. APC-резистентность и генотип Mnl I (Gln 506) фактора свертывания крови V в японской популяции встречаются редко. Thromb Haemost 1995; 74 : 996.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

Irani-Hakime N, Tamim H, Kreidy R, Almawi WY. Распространенность мутации фактора V R506Q-Лейден среди практически здоровых ливанцев. Am J Hematol 2000; 65 : 45–49.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

Awidi A, Shannak M, Bseiso A, et al.Высокая распространенность фактора V Лейдена у здоровых иорданских арабов. Thromb Haemost 1999; 81 : 582–584.

CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

Ли Д.Х., Хендерсон, Пенсильвания, Блайхман, Массачусетс. Распространенность фактора V Лейден среди канадских доноров крови. CMAJ 1996; 155 : 285–289.

CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

Rahimi Z, Vaisi-Raygani A, Mozafari H, Kharrazi H, Rezaei M, Nagel RL.Распространенность фактора V Лейдена (G1691A) и протромбина (G20210A) среди курдского населения из Западного Ирана. J Thromb Thrombolysis 2008; 25 : 280–283.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

Зивелин А., Гриффин Дж. Х., Сюй Х и др. Единое генетическое происхождение общего кавказского фактора риска венозного тромбоза. Кровь 1997; 89 : 397–402.

CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

Линдквист П.Г., Цёллер Б., Дальбек Б.Улучшение статуса гемоглобина и снижение менструальной кровопотери среди женщин-носительниц фактора V Лейдена — эволюционное преимущество ?. Thromb Haemost 2001; 86 : 1122–1123.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

Линдквист П.Г., Свенссон П.Дж., Дальбек Б., Марсал К. Мутация фактора V Q506 (активированная устойчивость к протеину С), связанная со снижением кровопотери во время родов, — возможный механизм эволюционного отбора. Thromb Haemost 1998; 79 : 69–73.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Донахью Б.С., Гайлани Д., Хиггинс М.С., Дринкуотер Д.К., Джордж А.Л. Младший Фактор V Лейден защищает от кровопотери и переливания крови после кардиохирургии. Тираж 2003 г .; 107 : 1003–1008.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Николс В.К., Амано К., Качерис П.М. и др.Сдерживание гемофилии Фенотип А за счет мутации фактора V R506Q. Blood 1996; 88 : 1183–1187.

CAS
PubMed

Google Scholar

Lee DH, Walker IR, Teitel J, et al. Влияние лейденской мутации фактора V на клиническое проявление тяжелой гемофилии A. Thromb Haemost 2000; 83 : 387–391.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Капиотис С., Квенбергер П., Джилма Б. и др.Улучшенные характеристики анализа устойчивости к aPC: определение устойчивости к aPC путем предварительного разбавления образцов плазмой, дефицитной по фактору V. Am J Clin Pathol 1996; 106 : 588–593.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Grody WW, Griffin JH, Taylor AK, Korf BR, Heit JA, ACMG Лейденская рабочая группа по фактору V Заявление Американского колледжа медицинской генетики о консенсусе по тестированию на мутацию фактора V в Лейдене. Genet Med 2001; 3 : 139–148.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

Spector EB, Grody WW, Matteson CJ, et al. Технические стандарты и руководства: венозная тромбоэмболия (тестирование фактора V Лейдена и протромбина 20210G & gt; A): дополнение к стандартам и руководствам для лабораторий клинической генетики по конкретным заболеваниям. Genet Med 2005; 7 : 444–453.

PubMed
Статья

Google Scholar

Press RD, Bauer KA, Kujovich JL, Heit JA. Клиническая полезность тестирования фактора V Лейдена (R506Q) для диагностики и лечения тромбоэмболических расстройств. Arch Pathol Lab Med 2002; 126 : 1304–1318.

PubMed

Google Scholar

Манко-Джонсон М.Дж., Грабовски Э.Ф., Хеллгрин М. и др.Лабораторные исследования на тромбофилию у детей. От имени Подкомитета по перинатальному и педиатрическому тромбозу Комитета по науке и стандартизации Международного общества тромбозов и гемостаза (ISTH). Thromb Haemost 2002; 88 : 155–156.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Бейтс С.М., Грир И.А., Пабингер И., Софаер С., Хирш Дж., Американский колледж грудных врачей.Венозная тромбоэмболия, тромбофилия, антитромботическая терапия и беременность: Научно обоснованные клинические практические рекомендации Американского колледжа грудных врачей (8-е издание). Комод 2008 г .; 133 : 844S – 886S.

CAS
Статья

Google Scholar

Duhl AJ, Paidas MJ, Ural SH и др. Антитромботическая терапия и беременность: согласованный отчет и рекомендации по профилактике и лечению венозной тромбоэмболии и неблагоприятных исходов беременности. Am J Obstet Gynecol 2007; 197 : 457.e1–457.e21.

Артикул
CAS

Google Scholar

Баглин Т., Грей Э., Гривз М. и др. Клинические рекомендации по тестированию на наследственную тромбофилию. Br J Haematol 2010; 149 : 209–220.

PubMed
Статья

Google Scholar

Coppens M, Reijnders JH, Middeldorp S, Doggen CJ, Rosendaal FR.Обследование на наследственную тромбофилию не снижает частоту рецидивов венозного тромбоза. J Thromb Haemost 2008; 6 : 1474–1477.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Сигал Дж. Б., Бротман Д. Д., Некочеа А. Дж. И др. Прогностическая ценность фактора V Лейдена и протромбина G20210A у взрослых с венозной тромбоэмболией и у членов семей с мутацией: систематический обзор. JAMA 2009; 301 : 2472–2485.

CAS
Статья

Google Scholar

Zöller B, Svensson PJ, He X, Dahlbäck B. Идентификация одной и той же мутации гена фактора V в 47 из 50 предрасположенных к тромбозу семей с наследственной устойчивостью к активированному белку C. J Clin Invest 1994; 94 : 2521–2524.

PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

Heit JA, Sobell JL, Li H, Sommer SS.Частота венозной тромбоэмболии среди лейденских носителей фактора V: когортное исследование на уровне сообщества. J Thromb Haemost 2005; 3 : 305–311.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Ленсен Р., Розендал Ф., Ванденбрук Дж., Бертина Р. Фактор V Лейден: риск венозных тромбов в тромбофильных семьях. Br J Haematol 2000; 110 : 939–945.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Lensen RP, Bertina RM, de Ronde H, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR.Риск венозного тромбоза у членов семьи невыбранных лиц с фактором V Лейден. Thromb Haemost 2000; 83 : 817–821.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Hille ET, Westendorp RG, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Смертность и причины смерти в семьях с лейденской мутацией фактора V (устойчивость к активированному протеину C). Кровь 1997; 89 : 1963–1967.

CAS
PubMed

Google Scholar

Heijmans BT, Westendorp RG, Knook DL, Kluft C, Slagboom PE. Риск смертности и лейденской мутации фактора V в популяционной когорте. Thromb Haemost 1998; 80 : 607–609.

CAS
PubMed

Google Scholar

Roldan V, Lecumberri R, Muñoz-Torrero JF, et al. Тестирование на тромбофилию у пациентов с венозной тромбоэмболией.Результаты реестра RIETE. Thromb Res 2009; 124 : 174–177.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

ДеСанчо М.Т., Дорфф Т., Рэнд Дж. Х. Тромбофилия и риск тромбоэмболических событий у женщин, принимающих оральные контрацептивы и заместительную гормональную терапию. Фибринолиз свертывания крови 2010; 21 : 534–538.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Хо В.К., Хэнки Дж. Дж., Куинлан Д. Д., Эйкельбум Дж. В..Риск рецидива венозной тромбоэмболии у пациентов с общей тромбофилией: систематический обзор. Arch Intern Med 2006; 166 : 729–736.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Linnemann B, Meister F, Schwonberg J, Schindewolf M, Zgouras D, Lindhoff-Last E, регистр MAISTHRO. Наследственная и приобретенная тромбофилия у пациентов с тромбозом глубоких вен верхних конечностей. Результаты из реестра MAISTHRO. Thromb Haemost 2008; 100 : 440–446.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Блом Дж. У., Догген Си Джей, Осанто С, Розендал, Франция. Старые и новые факторы риска тромбоза глубоких вен верхних конечностей. J Thromb Haemost 2005; 3 : 2471–2478.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Martinelli I, Battaglioli T, Bucciarelli P, Passamonti SM, Mannucci PM.Факторы риска и частота рецидивов первичного тромбоза глубоких вен верхних конечностей. Тираж 2004 г .; 110 : 566–570.

Артикул

Google Scholar

Martinelli I, Battaglioli T, Pedotti P, Cattaneo M, Mannucci PM. Гипергомоцистеинемия при тромбозе вен головного мозга. Кровь 2003; 102 : 1363–1366.

CAS
Статья

Google Scholar

Zuber M, Toulon P, Marnet L, Mas JL.Фактор V лейденской мутации при тромбозе церебральных вен. Stroke 1996; 27 : 1721–1723.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Gerhardt A, Scharf RE, Beckmann MW и др. Мутации протромбина и фактора V у женщин с тромбозами в анамнезе во время беременности и послеродового периода. N Engl J Med 2000; 342 : 374–380.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Hirsch DR, Mikkola KM, Marks PW, et al.Легочная эмболия и тромбоз глубоких вен во время беременности или использования оральных контрацептивов: распространенность фактора V Лейден. Am Heart J 1996; 131 : 1145–1148.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Grandone E, Margaglione M, Colaizzo D и др. Генетическая предрасположенность к венозной тромбоэмболии, связанной с беременностью: роль мутаций фактора V Лейдена, протромбина G20210A и метилентетрагидрофолатредуктазы C677T. Am J Obstet Gynecol 1998; 179 : 1324–1328.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Хилтунен Л., Раутанен А., Раси В. и др. Неблагоприятное сочетание фактора V Лейдена с возрастом, массой тела и группой крови вызывает высокий риск венозного тромбоза, связанного с беременностью: популяционное исследование методом «случай-контроль». Thromb Res 2007; 119 : 423–432.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Laczkovics C, Grafenhofer H, Kaider A, et al.Риск рецидива после первого венозного тромбоэмболического события у молодых женщин. Haematologica 2007; 92 : 1201–1207.

PubMed
Статья

Google Scholar

Бреннер Б., Сариг Г., Вайнер З., Юнис Дж., Блюменфельд З., Ланир Н. Тромбофильный полиморфизм часто встречается у женщин с потерей плода без видимой причины. Thromb Haemost 1999; 82 : 6–9.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Gris JC, Quéré I, Monpeyroux F, et al.Изучение «случай-контроль» частоты тромбофилических расстройств у пар с поздней потерей плода и без тромботических предшественников — Исследование акушеров и гематологов в Ниме5 (NOHA5). Thromb Haemost 1999; 81 : 891–899.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Купферминц М.Дж., Элдор А., Штейнман Н. и др. Повышенная частота генетической тромбофилии у женщин с осложнениями беременности. N Engl J Med 1999; 340 : 9–13.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Шульман С. Тромбофилия и локализация венозной тромбоэмболии. J Thromb Haemost 2007; 5 : 2151–2152.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

van Stralen KJ, Rosendaal FR, Doggen CJ. Легкие травмы как фактор риска венозного тромбоза. Arch Intern Med 2008; 168 : 21–26.

PubMed
Статья

Google Scholar

de Moerloose P, Reber G, Perrier A, Perneger T, Bounameaux H. Распространенность лейденских мутаций фактора V и протромбина G20210A у неотобранных пациентов с венозной тромбоэмболией. Br J Haematol 2000; 110 : 125–129.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Dentali F, Crowther M, Ageno W.Тромбофилические нарушения, оральные контрацептивы и риск тромбоза церебральных вен: метаанализ. Кровь 2006; 107 : 2766–2773.

CAS
Статья

Google Scholar

Martinelli I, Cattaneo M, Taioli E, De Stefano V, Chiusolo P, Mannucci PM. Генетические факторы риска тромбоза поверхностных вен. Thromb Haemost 1999; 82 : 1215–1217.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Rosendaal FR, Reitsma PH.Генетика венозного тромбоза. J Thromb Haemost 2009; 7 (приложение 1): 301–304.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Гохил Р., Пек Дж., Шарма П. Генетика венозной тромбоэмболии. Мета-анализ, включающий около 120 000 случаев и 180 000 контрольных точек. Thromb Haemost 2009; 102 : 360–370.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Lijfering WM, Brouwer JL, Veeger NJ, et al.Селективное тестирование на тромбофилию у пациентов с первым венозным тромбозом: результаты ретроспективного семейного когортного исследования абсолютного тромботического риска для известных в настоящее время тромбофильных дефектов у 2479 родственников. Кровь 2009 г .; 113 : 5314–5322.

CAS

Google Scholar

Koster T., Rosendaal FR, de Ronde H, Briët E, Vandenbroucke JP, Bertina RM. Венозный тромбоз из-за плохого антикоагулянтного ответа на активированный протеин C: Лейденское исследование тромбофилии. Lancet 1993; 342 : 1503–1506.

CAS
Статья

Google Scholar

Ван Роден С.Дж., Розендал ФР, Майндерс А.Е., Ван Остайен Дж.А., Ван Дер Меер Ф.Дж., Хейсман М.В. Вклад лейденской мутации фактора V и протромбина G20210A в риск тромбоза, связанного с центральным венозным катетером. Haematologica 2004; 89 : 201–206.

CAS
PubMed

Google Scholar

Робертсон Л., Ву О, Лангхорн П. и др.Тромбофилия при беременности: систематический обзор. Br J Haematol 2006; 132 : 171–196.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Pomp ER, Lenselink AM, Rosendaal FR, Doggen CJ. Беременность, послеродовой период и протромботические дефекты: риск венозного тромбоза в исследовании MEGA. J Thromb Haemost 2008; 6 : 632–637.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Марчиори А, Мосена Л., Принс М. Х., Прандони П.Риск рецидива венозной тромбоэмболии среди гетерозиготных носителей лейденского фактора V или мутации протромбина G20210A. Систематический обзор проспективных исследований. Haematologica 2007; 92 : 1107–1114.

Артикул

Google Scholar

Рай Р., Бакос М., Эльгаддал С., Шлебак А., Реган Л. Фактор V Лейден и рецидивирующий выкидыш — предполагаемый исход нелеченных беременностей. Hum Reprod 2002; 17 : 442–445.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Рей Э., Кан С.Р., Дэвид М., Шрайер И. Тромбофилические расстройства и потеря плода: метаанализ. Lancet 2003; 361 : 901–908.

PubMed
Статья

Google Scholar

Lissalde-Lavigne G, Fabbro-Peray P, Cochery-Nouvellon E, et al. Полиморфизмы фактора V Лейдена и протромбина G20210A как факторы риска выкидыша во время первой предполагаемой беременности: согласованное исследование случай-контроль «NOHA first». J Thromb Haemost 2005; 3 : 2178–2184.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Juul K, Tybjaerg-Hansen A, Schnohr P, Nordestgaard BG. Фактор V Лейден и риск венозной тромбоэмболии у взрослого населения Дании. Ann Intern Med 2004; 140 : 330–337.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Gerhardt A, Scharf RE, Zotz RB.Влияние гемостатических факторов риска на индивидуальную вероятность тромбоза во время беременности и в послеродовой период. Thromb Haemost 2003; 90 : 77–85.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Martinelli I, Legnani C, Bucciarelli P, Grandone E, De Stefano V, Mannucci PM. Риск венозного тромбоза, связанного с беременностью, у носителей тяжелой наследственной тромбофилии. Thromb Haemost 2001; 86 : 800–803.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Vandenbroucke JP, Koster T, Briët E, Reitsma PH, Bertina RM, Rosendaal FR. Повышенный риск венозного тромбоза у пользователей оральных контрацептивов, которые являются носителями лейденской мутации фактора V. Lancet 1994; 344 : 1453–1457.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Эренфорт С., Немес Л., Маннхальтер С. и др.Влияние экологических и наследственных факторов риска на клинические проявления тромбофилии у гомозиготных носителей фактора V: G1691A. J Thromb Haemost 2004; 2 : 430–436.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Biron-Andréani C, Bauters A, Le Cam-Duchez V и др. Фактор V Лейденский гомозиготный генотип и исходы беременности. Obstet Gynecol 2009; 114 : 1249–1253.

PubMed
Статья

Google Scholar

Прандони П., Lensing AW, Cogo A и др. Отдаленное клиническое течение острого тромбоза глубоких вен. Ann Intern Med 1996; 125 : 1–7.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

Christiansen SC, Cannegieter SC, Koster T, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR.Тромбофилия, клинические факторы и повторяющиеся венозные тромботические события. JAMA 2005; 293 : 2352–2361.

CAS
Статья

Google Scholar

Баглин Т., Ладдингтон Р., Браун К., Баглин С. Частота рецидивов венозной тромбоэмболии в связи с клиническими и тромбофильными факторами риска: проспективное когортное исследование. Lancet 2003; 362 : 523–526.

Артикул

Google Scholar

Лейферинг WM, Christiansen SC, Rosendaal FR, Cannegieter SC.Вклад высокого фактора VIII, IX и XI в риск рецидива венозного тромбоза у носителей фактора V Лейдена. J Thromb Haemost 2009; 7 : 1944–1946.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Кеарон С., Джулиан Дж. А., Ковач М. Дж. И др. Влияние тромбофилии на риск рецидива венозной тромбоэмболии при приеме варфарина: результаты рандомизированного исследования. Кровь 2008; 112 : 4432–4436.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Де Стефано В., Мартинелли И., Маннуччи П.М. и др. Риск рецидива тромбоза глубоких вен среди гетерозиготных носителей как фактора V Лейдена, так и протромбиновой мутации G20210A. N Engl J Med 1999; 341 : 801–806.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Margaglione M, D’Andrea G, Colaizzo D, et al.Сосуществование мутаций фактора V Лейдена и фактора II A20210 и рецидивирующей венозной тромбоэмболии. Thromb Haemost 1999; 82 : 1583–1587.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Meinardi JR, Middeldorp S, de Kam PJ, et al. Частота рецидивов венозной тромбоэмболии у носителей фактора V Лейдена связана с сопутствующими тромбофилическими расстройствами. Br J Haematol 2002; 116 : 625–631.

PubMed
Статья

Google Scholar

Lijfering WM, Middeldorp S, Veeger NJ, et al. Риск рецидива венозного тромбоза у гомозиготных носителей и двойных гетерозиготных носителей фактора V Лейдена и протромбина G20210A. Тираж 2010 г .; 121 : 1706–1712.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Martinelli I, Taioli E, Cetin I и др.Мутации факторов свертывания крови у женщин с необъяснимой поздней потерей плода. N Engl J Med 2000; 343 : 1015–1018.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Кларк П., Уокер ID, Гован Л., Ву О, Грир И.А. ЦЕЛЬ исследования: проспективное изучение влияния лейденского фактора V и групп крови ABO (H) на исходы геморрагической и тромботической беременности. Br J Haematol 2008; 140 : 236–240.

PubMed

Google Scholar

Coppens M, Folkeringa N, Teune MJ, et al. Исход последующей беременности после первой потери у женщин с лейденской мутацией фактора V или протромбина 20210A. J Thromb Haemost 2007; 5 : 1444–1448.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Дживрадж С., Макрис М., Саравелос С., Ли ТК.Исход беременности у женщин с фактором V Лейдена и повторным выкидышем. BJOG 2009; 116 : 995–998.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Дуддинг Т.Э., Аттиа Дж. Связь между неблагоприятными исходами беременности и материнским генотипом фактора V Лейдена: метаанализ. Thromb Haemost 2004; 91 : 700–711.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Ковалевский G, Gracia CR, Berlin JA, Sammel MD, Barnhart KT.Оценка связи между наследственными тромбофилиями и повторным невынашиванием беременности: метаанализ. Arch Intern Med 2004; 164 : 558–563.

PubMed
Статья

Google Scholar

Тормене Д., Симиони П., Прандони П. и др. Риск потери плода у членов семьи пробандов с лейденской мутацией фактора V. Thromb Haemost 1999; 82 : 1237–1239.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Кист WJ, Janssen NG, Kalk JJ, Hague WM, Dekker GA, de Vries JI.Тромбофилии и неблагоприятный исход беременности — запутанная проблема. Thromb Haemost 2008; 99 : 77–85.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Хилтунен Л.М., Лайвуори Х., Раутанен А. и др. Фактор V Лейден как фактор риска необъяснимого мертворождения — популяционное исследование методом «случай-контроль». Thromb Res 2010; 125 : 505–510.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Tal J, Schliamser LM, Leibovitz Z, Ohel G, Attias D.Возможная роль резистентности к активированному протеину С у пациенток с несостоятельностью беременности в первом и втором триместре. Hum Reprod 1999; 14 : 1624–1627.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Роджер М.А., Пайдас М., Маклинток С. и др. Повторное обращение к наследственной тромбофилии и осложнениям беременности. Obstet Gynecol 2008; 112 : 320–324.

PubMed
Статья

Google Scholar

Mello G, Parretti E, Marozio L и др.Тромбофилия в значительной степени связана с тяжелой преэклампсией: результаты крупномасштабного исследования методом случай-контроль. Гипертония 2005; 46 : 1270–1274.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Grandone E, Margaglione M, Colaizzo D и др. Протромботические генетические факторы риска и возникновение гестационной гипертензии с протеинурией или без нее. Thromb Haemost 1999; 81 : 349–352.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

100

Даддинг Т., Херон Дж., Таккинстян А. и др. Фактор V Лейдена связан с преэклампсией, но не с ограничением роста плода: исследование генетической ассоциации и метаанализ. J Thromb Haemost 2008; 6 : 1869–1875.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

101

Дизон-Таунсон Д., Миллер С., Сибай Б. и др.Связь лейденской мутации фактора V и исходов беременности для матери и плода. Obstet Gynecol 2005; 106 : 517–524.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

102

Кан С.Р., Платт Р., Макнамара Х. и др. Унаследованная тромбофилия и преэклампсия в многоцентровой когорте: Монреальское исследование преэклампсии. Am J Obstet Gynecol 2009; 200 : 151.e1–151.e9; обсуждение e1 – e5.

Артикул

Google Scholar

103

Саид Дж. М., Хиггинс Дж. Р., Моисей Е. К. и др. Наследственные полиморфизмы тромбофилии и исходы беременности у нерожавших. Obstet Gynecol 2010; 115 : 5–13.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

104

Нурк Э., Телль GS, Рефсум Н, Юланд PM, Фоллсет SE. Фактор V Лейден, осложнения беременности и неблагоприятные исходы: исследование гомоцистеина Hordaland. QJM 2006; 99 : 289–298.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

105

Факкинетти Ф, Марозио Л., Фруска Т. и др. Материнская тромбофилия и риск рецидива преэклампсии. Am J Obstet Gynecol 2009; 200 : 46.e1–46.e5.

Артикул

Google Scholar

106

Хоули Х., Уокер М., Роджер М.А.Систематический обзор связи между лейденским фактором V или вариантом гена протромбина и ограничением внутриутробного развития. Am J Obstet Gynecol 2005; 192 : 694–708.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

107

Infante-Rivard C, Rivard GE, Yotov WV, et al. Отсутствие ассоциации полиморфизмов тромбофилий с задержкой внутриутробного развития. N Engl J Med 2002; 347 : 19–25.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

108

Emmerich J, Rosendaal FR, Cattaneo M, et al. Комбинированное влияние фактора V Leiden и протромбина 20210A на риск венозной тромбоэмболии — объединенный анализ 8 исследований случай-контроль, включая 2310 случаев и 3204 контроля. Исследовательская группа по объединенному анализу венозной тромбоэмболии. Thromb Haemost 2001; 86 : 809–816.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

109

Ридкер П.М., Хеннекенс С.Х., Линдпайнтнер К., Штампфер М.Дж., Милетич Ю.П.Артериальный и венозный тромбоз не связан с полиморфизмом 4G / 5G в промоторе гена ингибитора активатора плазминогена в большой группе мужчин в США. Тираж 1997 г .; 95 : 59–62.

CAS
Статья

Google Scholar

110

Pomp ER, le Cessie S, Rosendaal FR, Doggen CJ. Риск венозного тромбоза: ожирение и его совместное действие с использованием оральных контрацептивов и протромботических мутаций. Br J Haematol 2007; 139 : 289–296.

PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

111

Legnani C, Palareti G, Guazzaloca G, et al. Венозная тромбоэмболия у молодых женщин; роль тромбофильных мутаций и использование оральных контрацептивов. Eur Heart J 2002; 23 : 984–990.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

112

Martinelli I, Taioli E, Battaglioli T, et al.Риск венозной тромбоэмболии после авиаперелета: взаимодействие с тромбофилией и оральными контрацептивами. Arch Intern Med 2003; 163 : 2771–2774.

PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

113

Sidney S, Petitti DB, Soff GA, Cundiff DL, Tolan KK, Quesenberry CP Jr Венозная тромбоэмболическая болезнь у пользователей оральных контрацептивов с низким содержанием эстрогена, комбинированных эстроген-прогестин. Контрацепция 2004; 70 : 3–10.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

114

Bloemenkamp KW, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Büller HR, Vandenbroucke JP. Усиление лейденской мутации фактора V риска тромбоза глубоких вен, связанного с оральными контрацептивами, содержащими гестагены третьего поколения. Lancet 1995; 346 : 1593–1596.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

115

Ву О, Робертсон Л., Лангхорн П. и др.Оральные контрацептивы, заместительная гормональная терапия, тромбофилии и риск венозной тромбоэмболии: систематический обзор. Исследование «Тромбоз: риск и экономическая оценка скрининга на тромбофилию» (TREATS). Thromb Haemost 2005; 94 : 17–25.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

116

Rosendaal FR, Vessey M, Rumley A, et al. Заместительная гормональная терапия, протромботические мутации и риск венозного тромбоза. Br J Haematol 2002; 116 : 851–854.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

117

Херрингтон Д.М., Виттингхофф Э., Ховард Т.Д. и др. Фактор V Лейден, заместительная гормональная терапия и риск венозных тромбоэмболических событий у женщин с ишемической болезнью сердца. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22 : 1012–1017.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

118

Кушман М., Куллер Л.Х., Прентис Р. и др.Эстроген плюс прогестин и риск венозного тромбоза. JAMA 2004; 292 : 1573–1580.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

119

Cannegieter SC, Doggen CJ, van Houwelingen HC, Rosendaal FR. Венозный тромбоз, связанный с путешествием: результаты крупного популяционного исследования случай-контроль (исследование MEGA). PLoS Med 2006; 3 : e307.

PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

120

Блом Дж. У., Догген Си Джей, Осанто С, Розендал, Франция.Злокачественные новообразования, протромботические мутации и риск венозного тромбоза. JAMA 2005; 293 : 715–722.

CAS
Статья

Google Scholar

121

Мустафа С., Маннхальтер С., Ринтелен С. и др. Клинические особенности тромбофилии в семьях с генными дефектами протеина C или протеина S в сочетании с фактором V Leiden. Фибринолиз свертывания крови 1998; 9 : 85–89.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

122

Bezemer ID, Bare LA, Doggen CJ, et al.Варианты генов, связанные с тромбозом глубоких вен. JAMA 2008; 299 : 1306–1314.

CAS
Статья

Google Scholar

123

Lensen R, Bertina RM, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Высокий уровень фактора VIII увеличивает риск тромбоза в семьях с фактором V Лейдена. Br J Haematol 2001; 114 : 380–386.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

124

Dentali F, Gianni M, Agnelli G, Ageno W.Связь между наследственными тромбофилическими аномалиями и тромбозом центрального венозного катетера у онкологических больных: метаанализ. J Thromb Haemost 2008; 6 : 70–75.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

125

Мандала М., Барни С., Принс М. и др. Приобретенные и унаследованные факторы риска развития венозной тромбоэмболии у онкологических больных, получающих адъювантную химиотерапию: проспективное исследование. Энн Онкол 2010; 21 : 871–876.

PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

126

Fijnheer R, Paijmans B, Verdonck LF, Nieuwenhuis HK, Roest M, Dekker AW. Фактор V Лейдена при тромбозе, связанном с центральным венозным катетером. Br J Haematol 2002; 118 : 267–270.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

127

Mandalà M, Curigliano G, Bucciarelli P и др.Фактор V Лейден и мутация протромбина G20210A и риск тромбоза подключичной вены у пациентов с раком груди и центральным венозным катетером. Ann Oncol 2004; 15 : 590–593.

PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

128

Middeldorp S, Libourel EJ, Hamulyák K, Van der Meer J, Büller HR. Риск связанной с беременностью венозной тромбоэмболии у женщин, гомозиготных по фактору V Лейден. Br J Haematol 2001; 113 : 553–555.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

129

Martinelli I, Battaglioli T, De Stefano V и др. Риск первой венозной тромбоэмболии во время беременности и послеродового периода у двойных гетерозигот по фактору V Лейдена и протромбину G20210A. J Thromb Haemost 2008; 6 : 494–498.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

130

Пабингер И., Немес Л., Ринтелен С. и др.Связанный с беременностью риск венозной тромбоэмболии и исход беременности у женщин, гомозиготных по фактору V Лейден. Hematol J 2000; 1 : 37–41.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

131

Линдквист П.Г., Свенссон П.Дж., Марсааль К., Греннерт Л., Лутеркорт М., Дальбек Б. Активированная устойчивость к протеину C (FV: Q506) и беременность. Thromb Haemost 1999; 81 : 532–537.

CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

132

Mohllajee AP, Curtis KM, Martins SL, Peterson HB. Повышает ли использование гормональных контрацептивов женщинами с тромбогенными мутациями риск венозной тромбоэмболии? Систематический обзор. Контрацепция 2006; 73 : 166–178.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

133

Bloemenkamp KW, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP.Повышенный риск венозного тромбоза при раннем применении оральных контрацептивов у женщин с наследственными дефектами свертывания крови. Arch Intern Med 2000; 160 : 49–52.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

134

Middeldorp S, Meinardi JR, Koopman MM, et al. Проспективное исследование бессимптомных носителей лейденской мутации фактора V для определения частоты венозной тромбоэмболии. Ann Intern Med 2001; 135 : 322–327.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

135

Джиролами А, Тормене Д, Гавассо С, Бертоло С, Джиролами Б. Длительное использование оральных контрацептивов без тромбоза у пациентов с полиморфизмом FV Leiden: исследование 37 пациентов (2 гомозиготных и 35 гетерозиготных). J Thromb Thrombolysis 2004; 17 : 145–149.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

136

Грейди Д., Венгер Н.К., Херрингтон Д. и др.Гормональная терапия в постменопаузе увеличивает риск венозной тромбоэмболии. Исследование замены сердца и эстрогена / прогестина. Ann Intern Med 2000; 132 : 689–696.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

137

Россоу Дж. Э., Андерсон Г. Л., Прентис Р. Л. и др. Риски и преимущества эстрогена и прогестина у здоровых женщин в постменопаузе: основные результаты рандомизированного контролируемого исследования Инициативы по охране здоровья женщин. JAMA 2002; 288 : 321–333.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

138

Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G и др. Гормональная терапия и венозная тромбоэмболия у женщин в постменопаузе: влияние пути введения эстрогенов и прогестагенов: исследование ESTHER. Тираж 2007 г .; 115 : 840–845.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

139

Canonico M, Plu-Bureau G, Lowe GD, Scarabin PY.Заместительная гормональная терапия и риск венозной тромбоэмболии у женщин в постменопаузе: систематический обзор и метаанализ. BMJ 2008 г .; 336 : 1227–1231.

PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

140

Renoux C, Dell’Aniello S, Suissa S. Заместительная гормональная терапия и риск венозной тромбоэмболии: популяционное исследование. J Thromb Haemost 2010; 8 : 979–986.

CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

141

Straczek C, Oger E, Yon de Jonage-Canonico MB, et al. Протромботические мутации, гормональная терапия и венозная тромбоэмболия у женщин в постменопаузе: влияние пути введения эстрогена. Тираж 2005 г .; 112 : 3495–3500.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

142

Дагган К., Марриотт К., Эдвардс Р., Кузик Дж.Унаследованные и приобретенные факторы риска венозной тромбоэмболии у женщин, принимающих тамоксифен для предотвращения рака груди. J Clin Oncol 2003; 21 : 3588–3593.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

143

Abramson N, Costantino JP, Garber JE, Berliner N, Wickerham DL, Wolmark N. Влияние лейденского фактора V и мутации протромбина G20210– & gt; A на риск тромбоэмболии в национальном исследовании по профилактике рака груди в рамках национального проекта хирургического адъювантного лечения рака груди и кишечника. J Natl Cancer Inst 2006; 98 : 904–910.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

144

Гарбер Дж. Э., Халаби С., Толани С. М. и др. Фактор V лейденской мутации и риск тромбоэмболии у женщин, получающих адъювант тамоксифена при раке груди. J Natl Cancer Inst 2010; 102 : 942–949.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

145

Ридкер П.М., Глинн Р.Дж., Милетич Ю.П., Голдхабер С.З., Штампфер М.Дж., Хеннекенс С.Х.Повозрастные показатели заболеваемости венозной тромбоэмболией среди гетерозиготных носителей лейденской мутации фактора V. Ann Intern Med 1997; 126 : 528–531.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

146

Lindahl TL, Lundahl TH, Nilsson L, Andersson CA. APC-резистентность является фактором риска послеоперационной тромбоэмболии при плановой замене тазобедренного или коленного сустава — проспективное исследование. Thromb Haemost 1999; 81 : 18–21.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

147

Баба-Ахмед М., Ле Гал Дж., Кутюро Ф, Лакут К., Огер Э, Леруайе С. Высокая частота фактора V Лейдена у хирургических пациентов с симптоматической венозной тромбоэмболией, несмотря на профилактику. Thromb Haemost 2007; 97 : 171–175.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

148

Джозеф Дж., Лоу Дж., Куртенэ Б., Нил М. Дж., МакГрат М., Ма Д.Одноцентровое проспективное исследование клинических и гемостатических факторов риска венозной тромбоэмболии после артропластики нижних конечностей. Br J Haematol 2005; 129 : 87–92.

PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

149

Райан Д.Х., Кроутер Массачусетс, Гинзберг Дж.С., Фрэнсис К.В. Связь лейденского генотипа фактора V с риском острого тромбоза глубоких вен после операции по замене сустава. Ann Intern Med 1998; 128 : 270–276.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

150

Cushman M, Rosendaal FR, Psaty BM, et al. Фактор V Лейдена не является фактором риска развития артериальных сосудистых заболеваний у пожилых людей: результаты исследования здоровья сердечно-сосудистой системы. Thromb Haemost 1998; 79 : 912–915.

CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

151

Linnemann B, Schindewolf M, Zgouras D, Erbe M, Jarosch-Preusche M, Lindhoff-Last E.Подвержены ли пациенты с тромбофилией и ранее перенесенной венозной тромбоэмболией повышенному риску артериального тромбоза? Thromb Res 2008; 121 : 743–750.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

152

Ким Р.Дж., Беккер Р.К. Связь между мутациями фактора V Лейдена, протромбина G20210A и метилентетрагидрофолатредуктазы C677T и событиями в системе артериального кровообращения: метаанализ опубликованных исследований. Am Heart J 2003; 146 : 948–957.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

153

Йе З, Лю Э. Х., Хиггинс Дж. П. и др. Семь гемостатических полиморфизмов генов при ишемической болезни сердца: метаанализ 66 155 случаев и 91 307 контролей. Ланцет 2006; 367 : 651–658.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

154

Rosendaal FR, Siscovick DS, Schwartz SM, et al.Фактор V Лейдена (устойчивость к активированному протеину C) увеличивает риск инфаркта миокарда у молодых женщин. Кровь 1997; 89 : 2817–2821.

CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

155

Mannucci PM. Мелкие частицы: это важно. J Thromb Haemost 2010; 8 : 659–661.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

156

Doggen CJ, Cats VM, Bertina RM, Rosendaal FR.Взаимодействие дефектов свертывания крови и сердечно-сосудистых факторов риска: повышенный риск инфаркта миокарда, связанный с фактором V Leiden или протромбином 20210A. Тираж 1998 г .; 97 : 1037–1041.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

157

Инбал А., Фреймарк Д., Модан Б. и др. Синергетические эффекты протромботических полиморфизмов и атерогенных факторов на риск инфаркта миокарда у молодых мужчин. Кровь 1999; 93 : 2186–2190.

CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

158

Lalouschek W, Schillinger M, Hsieh K и др. Согласованное исследование «случай-контроль» по фактору V Лейдена и мутации протромбина G20210A у пациентов с ишемическим инсультом / транзиторной ишемической атакой в возрасте до 60 лет. Инсульт 2005 г .; 36 : 1405–1409.

PubMed
Статья

Google Scholar

159

Маркучи Р., Софи Ф., Феди С. и др.Факторы риска тромбофилии у пациентов с тяжелым атеросклерозом сонных артерий. J Thromb Haemost 2005; 3 : 502–507.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

160

Маргальоне М., Д’Андреа Г., Джулиани Н. и др. Унаследованные протромботические состояния и преждевременный ишемический инсульт: половые различия в связи с фактором V Лейден. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19 : 1751–1756.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

161

Азнар Дж., Мира Й., Вая А. и др. Фактор V Лейден и мутации протромбина G20210A у молодых людей с криптогенным ишемическим инсультом. Thromb Haemost 2004; 91 : 1031–1034.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

162

Slooter AJ, Rosendaal FR, Tanis BC, Kemmeren JM, van der Graaf Y, Algra A.Протромботические состояния, оральные контрацептивы и риск ишемического инсульта. J Thromb Haemost 2005; 3 : 1213–1217.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

163

Martinelli I, Battaglioli T, Burgo I, Di Domenico S, Mannucci PM. Использование оральных контрацептивов, тромбофилия и их взаимодействие у молодых женщин с ишемическим инсультом. Haematologica 2006; 91 : 844–847.

PubMed
PubMed Central

Google Scholar

164

Хаапаниеми Э., Хелениус Дж., Яковлевич Д. и др. Пациенты с ишемическим инсультом с гетерозиготным фактором V Лейдена имеют множественные инфаркты головного мозга и широко распространенное атеротромботическое заболевание. Thromb Haemost 2009; 101 : 145–150.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

165

Карттунен В., Хилтунен Л., Раси В., Вахтера Е., Хиллбом М.Фактор V Лейден и мутация гена протромбина могут предрасполагать к парадоксальной эмболии у субъектов с открытым овальным отверстием. Фибринолиз свертывания крови 2003; 14 : 261–268.

CAS
PubMed
PubMed Central

Google Scholar

166

Pezzini A, Grassi M, Zotto ED, et al. Влияют ли распространенные протромботические мутации на риск церебральной ишемии у пациентов с открытым овальным отверстием? Систематический обзор и метаанализ. Thromb Haemost 2009; 101 : 813–817.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

167

Брюгге Дж. М., Симиони П., Бернарди Ф. и др. Экспрессия нормального аллеля фактора V модулирует фенотип устойчивости к APC у гетерозиготных носителей лейденской мутации фактора V. J Thromb Haemost 2005; 3 : 2695–2702.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

168

Симиони П., Кастольди Э, Лунги Б., Тормене Д., Розинг Дж., Бернарди Ф.Недооцененная комбинация противоположностей, приводящая к усилению тромботической тенденции. Кровь 2005; 106 : 2363–2365.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

169

Сантамария А., Сория Дж. М., Тирадо I и др. Двойная гетерозиготность по лейденским мутациям фактора V и кембриджским мутациям фактора V, связанным с низкими уровнями резистентности к активированному протеину С в семье испанских тромбофилов. Thromb Haemost 2005; 93 : 1193–1195.

PubMed
Статья

Google Scholar

170

Dargaud Y, Trzeciak MC, Meunier S, et al. Две новые нулевые мутации фактора V, связанные с несоответствием фенотипа / генотипа резистентности к активированному протеину С. Br J Haematol 2003; 123 : 342–345.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

171

de Visser MC, Guasch JF, Kamphuisen PW, Vos HL, Rosendaal FR, Bertina RM.Гаплотип фактора V HR2: влияние на уровни фактора V, нормализованные отношения чувствительности к активированному протеину C и риск венозного тромбоза. Thromb Haemost 2000; 83 : 577–582.

CAS
PubMed
Статья
PubMed Central

Google Scholar

172

Faioni EM, Franchi F, Bucciarelli P, et al. Сочетание гаплотипа HR2 с геном фактора V повышает риск венозной тромбоэмболии у носителей фактора V R506Q (фактор V Лейдена). Кровь 1999; 94 : 3062–3066.

CAS
PubMed

Google Scholar

173

Уильямсон Д., Браун К., Ладдингтон Р., Баглин С., Баглин Т. Фактор V Кембридж: новая мутация (Arg306–> Thr), связанная с устойчивостью к активированному белку C. Кровь 1998; 91 : 1140–1144.

CAS

Google Scholar

174

Чан В.П., Ли СК, Квонг Ю.Л., Лам СК, Лян Р.Новая мутация Arg306 гена фактора V у китайцев Гонконга. Кровь 1998; 91 : 1135–1139.

CAS

Google Scholar

175

Лян Р., Ли С.К., Ват М.С., Квонг Ю.Л., Лам СК, Лю Х.В. Клиническое значение мутации Arg306 гена фактора V. Кровь 1998; 92 : 2599–2600.

CAS
PubMed

Google Scholar

176

Стин М., Норстрём Э.А., Толандер А.Л. и др.Функциональная характеристика фактора V-Ile359Thr: новая мутация, связанная с тромбозом. Кровь 2004; 103 : 3381–3387.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

177

Мингоцци Ф., Леньяни С., Лунги Б. и др. Мультиаллельный маркер FV выявляет генетические компоненты устойчивости к APC, способствующие венозной тромбоэмболии у носителей FV Leiden. Thromb Haemost 2003; 89 : 983–989.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

178

Джадаон М.М., Дашти А.А. Гаплотип HR2 у арабского населения и пациентов с венозным тромбозом в Кувейте. J Thromb Haemost 2005; 3 : 1467–1471.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

179

Ладдингтон Р., Джексон А., Паннерсельвам С., Браун К., Баглин Т. Аллель фактора V R2: риск венозной тромбоэмболии, уровни фактора V и устойчивость к активированному протеину C. Thromb Haemost 2000; 83 : 204–208.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

180

Джорджевич В., Ракичевич Л.Дж., Микович Д. и др. Распространенность мутаций фактора V Лейдена, фактора V Кембриджа, фактора II G20210A и метилентетрагидрофолатредуктазы C677T в здоровых и тромбофильных сербских популяциях. Acta Haematol 2004; 112 : 227–229.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

181

Mumford AD, McVey JH, Morse CV, et al.Фактор V I359T: новая мутация, связанная с тромбозом и устойчивостью к активированному белку C. Br J Haematol 2003; 123 : 496–501.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

182

Middeldorp S, Henkens CM, Koopman MM, et al. Частота венозной тромбоэмболии у членов семьи пациентов с лейденской мутацией фактора V и венозным тромбозом. Ann Intern Med 1998; 128 : 15–20.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

183

Симиони П., Сансон Б.Дж., Прандони П. и др. Заболеваемость венозной тромбоэмболией в семьях с наследственной тромбофилией. Thromb Haemost 1999; 81 : 198–202.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

184

Симиони П., Тормене Д., Прандони П. и др. Частота венозной тромбоэмболии у бессимптомных членов семьи, которые являются носителями фактора V Лейден: проспективное когортное исследование. Кровь 2002; 99 : 1938–1942.

CAS
Статья

Google Scholar

185

Фоссен С.Ю., Конард Дж., Фонткуберта Дж. И др. Риск первого венозного тромбоза у носителей семейного тромбофилического дефекта. Европейская проспективная когорта по тромбофилии (EPCOT). J Thromb Haemost 2005; 3 : 459–464.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

186

Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM.Обычная генетическая вариация в 3′-нетранслируемой области гена протромбина связана с повышенными уровнями протромбина в плазме и увеличением венозного тромбоза. Blood 1996; 88 : 3698–3703.

CAS

Google Scholar

187

Коппола А, Туфано А, Цербоне АМ, Ди Минно Дж. Унаследованная тромбофилия: значение для профилактики и лечения венозной тромбоэмболии. Semin Thromb Hemost 2009; 35 : 683–694.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

188

Bezemer ID, Doggen CJ, Vos HL, Rosendaal FR. Нет связи между общим полиморфизмом MTHFR 677C-> T и венозным тромбозом: результаты исследования MEGA. Arch Intern Med 2007; 167 : 497–501.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

189

de Visser MC, Rosendaal FR, Bertina RM.Сниженная чувствительность к активированному протеину С в отсутствие фактора V Лейдена увеличивает риск венозного тромбоза. Кровь 1999; 93 : 1271–1276.

CAS
PubMed

Google Scholar

190

Rodeghiero F, Tosetto A. Активированная резистентность к протеину С и лейденская мутация фактора V являются независимыми факторами риска венозной тромбоэмболии. Ann Intern Med 1999; 130 : 643–650.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

191

Галли М., Лучани Д., Бертолини Г., Барбуи Т.Волчаночные антикоагулянты являются более сильными факторами риска тромбоза, чем антикардиолипиновые антитела при антифосфолипидном синдроме: систематический обзор литературы. Кровь 2003; 101 : 1827–1832.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

192

Банк I, Либурел Э.Дж., Миддельдорп С. и др. Повышенные уровни FVIII: C в семьях связаны с повышенным риском венозного и артериального тромбоза. J Thromb Haemost 2005; 3 : 79–84.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

193

Koster T, Blann AD, Briët E, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Роль фактора свертывания крови VIII в действии фактора фон Виллебранда на возникновение тромбоза глубоких вен. Lancet 1995; 345 : 152–155.

CAS
Статья

Google Scholar

194

Kyrle PA, Minar E, Hirschl M, et al.Высокий уровень фактора VIII в плазме и риск рецидива венозной тромбоэмболии. N Engl J Med 2000; 343 : 457–462.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

195

van Hylckama Vlieg A, van der Linden IK, Bertina RM, Rosendaal FR. Высокий уровень фактора IX увеличивает риск венозного тромбоза. Кровь 2000; 95 : 3678–3682.

CAS

Google Scholar

196

Cushman M, O’Meara ES, Folsom AR, Heckbert SR.Факторы свертывания с IX по XIII и риск будущего венозного тромбоза: продольное исследование этиологии тромбоэмболии. Кровь 2009 г .; 114 : 2878–2883.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

197

Чандлер В.Л., Роджерс Дж. М., Спроус Дж. Т., Томпсон А. Р.. Повышенные уровни гемостатического фактора как потенциальные факторы риска тромбоза. Arch Pathol Lab Med 2002; 126 : 1405–1414.

CAS
PubMed

Google Scholar

198

den Heijer M, Willems HP, Blom HJ, et al. Снижение уровня гомоцистеина витаминами группы В и вторичная профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии: рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование. Кровь 2007; 109 : 139–144.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

199

Кеарон С., Кан С.Р., Аньелли Дж., Голдхабер С., Раскоб Г.Е., Комерота А.Дж., Американский колледж грудных врачей Антитромботическая терапия венозной тромбоэмболии: Руководства по клинической практике Американского колледжа грудных врачей (8-е издание) . Комод 2008 г .; 133 : 454S – 545S.

CAS
PubMed
PubMed Central
Статья

Google Scholar

200

Баглин С., Браун К., Ладдингтон Р., Баглин Т. Риск рецидива венозной тромбоэмболии у пациентов с мутацией фактора V Лейдена (FVR506Q): эффект варфарина и предсказание по провоцирующим факторам. Восточноанглийская группа по изучению тромбофилии. Br J Haematol 1998; 100 : 764–768.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

201

Прандони П., Симиони П., Джиролами А. Антифосфолипидные антитела, рецидивирующая тромбоэмболия и интенсивность антикоагуляции варфарина. Thromb Haemost 1996; 75 : 859.

CAS
PubMed

Google Scholar

202

Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF и др. Профилактика венозной тромбоэмболии: Научно обоснованные клинические практические рекомендации Американского колледжа врачей-терапевтов (8-е издание). Комод 2008 г .; 133 : 381S – 453S.

CAS
Статья

Google Scholar

203

Pabinger I, Grafenhofer H, Kaider A, et al. Риск связанной с беременностью рецидивирующей венозной тромбоэмболии у женщин с венозным тромбозом в анамнезе. J Thromb Haemost 2005; 3 : 949–954.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

204

Де Стефано В., Мартинелли И., Росси Е. и др.Риск рецидива венозной тромбоэмболии при беременности и в послеродовом периоде без антитромботической профилактики. Br J Haematol 2006; 135 : 386–391.

PubMed
Статья

Google Scholar

205

Карп Х, Долицкий М, Инбал А. Тромбопрофилактика улучшает рождаемость у женщин с последовательными повторными выкидышами и наследственной тромбофилией. J Thromb Haemost 2003; 1 : 433–438.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

206

Gris JC, Mercier E, Quéré I и др. Низкомолекулярный гепарин по сравнению с низкими дозами аспирина у женщин с одной потерей плода и конституциональным тромбофилическим расстройством. Кровь 2004; 103 : 3695–3699.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

207

Бреннер Б., Хоффман Р., Карп Х., Дулицкий М., Юнис Дж., LIVE-ENOX Investigators Эффективность и безопасность двух доз эноксапарина у женщин с тромбофилией и повторяющейся потерей беременности: исследование LIVE-ENOX. J Thromb Haemost 2005; 3 : 227–229.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

208

Уоррен Дж. Э., Simonsen SE, Branch DW, Porter TF, Silver RM. Тромбопрофилактика и исходы беременности у бессимптомных женщин с наследственными тромбофилиями. Am J Obstet Gynecol 2009; 200 : 281.e1–281.e5.

Артикул
CAS

Google Scholar

209

Laskin CA, Spitzer KA, Clark CA, et al.Низкомолекулярный гепарин и аспирин для лечения повторяющейся потери беременности: результаты рандомизированного контролируемого исследования HepASA. J Rheumatol 2009; 36 : 279–287.

CAS
PubMed
Статья

Google Scholar

Тромбофилия и беременность: диагностика и ведение

Большинство типов тромбофилии передаются по наследству, но есть некоторые формы, которые появляются в более позднем возрасте. Две наиболее распространенные формы связаны с мутациями фактора V Лейдена и протромбина.Обе эти формы наследуются по аутосомно-доминантному типу. Другая распространенная форма, легкая гипергомоцистеинемия (метилентетрагидрофолатредуктаза MTHFR), наследуется по аутосомно-рецессивному статусу. Более редкие формы включают дефицит антитромбина III и белков C и S [34, 35, 36, 37, 38, 39].

Антифосфолипидный синдром (APS) — это тромбофилия, которая не передается по наследству, но может возникнуть в более позднем возрасте. При этом синдроме в организме вырабатываются антитела к белкам, связанным с фосфолипидами. Предполагается, что эти антитела повреждают сосуды, что приводит к образованию сгустка.Поэтому APS считается аутоиммунным заболеванием [40, 41, 42, 43, 44].

На вопрос, какие женщины должны пройти обследование на тромбофилию, ответ заключается в том, что все беременные женщины с тромбами в анамнезе должны находиться под наблюдением в соответствии с Американским колледжем акушеров и гинекологов. Врачи могут предложить обследование женщин с семейным анамнезом тромбов, тромбоэмболии легочной артерии или инсульта, которые произошли в возрасте до 60 лет, или с историей осложнений во время беременности (включая два или более выкидыша, смертельный эмбрион, преэклампсию, отслойку плаценты или плохое развитие эмбриона) [40, 41, 42, 43, 44].

Тромбофилия считается основным предиктором тромбоза. Приобретенная тромбофилия включает отсутствие эндогенных антикоагулянтов, антитромбина протеинов C и S, генетические мутации в прокоагулянтах, таких как FV-Leiden (FVL), протромбин G2021OA и метилентетрагидрофолатредуктазы или метилентетрагидрофолат-метиленовый ген (MTHFR) [43, 41, 42]. , 44].

Другая группа тромбофильных заболеваний сочетает в себе наследственные и приобретенные характеристики, такие как повышенный уровень фактора VIIIc, гипергомоцистеинемия и приобретенный активированный белок C.Наследственная тромбофилия возникает из-за аутосомных мутаций определенных генов, которые наследуются одним или обоими родителями и приводят к значительной частоте выкидышей [44, 45, 46, 47, 48, 49].

\ n

7.1.1 Фактор V Лейден

\ n \ n

Фактор V свертывания и мутация (FV-Leiden-G1691A)

Эта мутация является одним из наиболее распространенных и наиболее важных генетических факторов склонности к врожденной тромбофилии. . В греческой популяции он составляет 6–10%, в то время как гомозиготные особи обнаруживаются редко.

Фактически, у гетерозиготных женщин риск выкидышей, а также других осложнений, таких как преэклампсия и задержка развития плода, в 2–3 раза выше. Обнаружение дополнительной мутации A4044G в том же гене, хотя само по себе является умеренным тромбофилом, однако в сочетании с мутацией FV-Leiden увеличивает риск тромбоза и, более того, выкидышей [44, 45].

Протромбин G20210A
Протромбин или фактор свертывания крови II (FII) или F2

Обнаружение мутации G2021OA в гене F2 является второй по распространенности формой тромбофилии после фактора V Лейдена и в нашей стране достигает 4%.Риск сосудистых заболеваний или аутоэлиминации у гетерозигот увеличивается примерно в три раза по сравнению с популяцией в целом и гомозиготами в 20 раз [46, 47, 48, 49].
Ген гипергомоцистеинемии: метилентетрагидрофолатредуктаза или метилентетрагидрофолат (MTHFR).

\ n \ n

Две важные мутации, C677T и A1298C, были замешаны в дефиците этого фермента, который приводит к повышенным уровням цитотоксического гомоцистеина в плазме. Мутация C677T является важным предиктором тяжелого тромбоза глубоких вен артерий и вен и бесплодия у мужчин и женщин.

\ n

Риск тромбоза выше у субъектов, сосуществующих с мутацией M77F мутанта V77-Leiden [46, 47, 48, 49].

\ n \ n

7.1.2 Дефицит протеина C

\ n

Этот дефицит наследуется по аутосомно-доминантной формуле, представляющей более 160 различных мутаций. Дефицит протеина C связан с семейным тромбозом с фенотипическими вариациями. Гетерозиготное расстройство связано с нежелательными явлениями во время беременности, такими как тромбоз глубоких вен, преэклампсия, задержка роста эндометрия и аборты.В случаях гомозиготности они были связаны с неонатальным пурпурным ударом молнии. Гетерозиготы имеют повышенный риск тромбоза глубоких вен в 8–10 раз [46, 47, 48, 49].

\ n \ n

7.1.3 Дефицит протеина S, дефицит антитромбина и дисфибриногенемия

\ n

Это заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Он неоднороден, насчитывает более 330 различных мутаций. Механизм, с помощью которого тромбоз вызывается аномальной выработкой фибриногена, полностью не выяснен.Дисфибриногенемия иногда проявляется кровотечением или тромботическим или геморрагическим изображением [39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49].

\ n

С распознаванием фактора V Лейдена и мутации G20210A гена протромбина увеличилась доля пациентов с венозным тромбозом, у которых может быть установлен диагноз наследственной тромбофилии. Преобладающими областями тромбоза во время беременности являются лютеиновые вены и вены стопы [39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49].

\ n

Термин «тромбофилия» включает наследственный или приобретенный недостаток антитромбина, а также вторичные синдромы, характеризующиеся либо пониженным уровнем агентов, ингибирующих свертывание, либо повышенным уровнем факторов свертывания крови. Возраст первого тромбоэмболического события на 10 лет меньше для населения в целом [39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49].

\ n

Несколько клинических форм наследственной тромбофилии связаны с такими осложнениями беременности, как аборты, преэклампсия, смерть новорожденных, задержка роста эндометрия и HELLP-синдром.

\ n

Универсальная наследственная тромбофилия возникает из-за недостаточности антитромбина, протеина C, протеина S, мутации фактора V и мутации гена протромбина 20210A. Повышенные уровни фактора VIIIc и легкая гипергомоцистеинемия связаны с многофакторной или частичной наследственной тромбофилией.

\ n

Естественными ингибиторами свертывания крови являются антитромбин и белки C и S. Лейденская мутация фактора V — наиболее частое тромбофилическое заболевание. Мутация протромбина 2010A генерирует более высокие уровни неактивного протромбина; повышенный уровень фактора VIII выше 75-го процентиля является фактором риска тромбоэмболической болезни и легкой гипергомоцистеинемии [39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49].При использовании протромбина или мутантов фактора Лейдена в два раза больше случаев абортов в первом триместре. По остальным типам библиографические данные ограничены.

\ n

Кардинально взаимосвязь между наследственной тромбофилией и частотой прерывания беременности, по-видимому, влияет на все стадии беременности. Что касается других осложнений, преэклампсия, летаргия, отслойка плаценты и задержка внутриутробного развития, по-видимому, больше связаны с мутацией фактора V. Недостаток белка S или C, по-видимому, также больше связан с преэклампсией и необъяснимой летальностью новорожденных.Гипергомоцистеинемия и мутация протромбина, по-видимому, наиболее связаны с аблацией плаценты. Наконец, похоже, что нет никакой связи между повышенным уровнем фактора VIIIc и преэклампсией, ЗВУР и HELLP-синдромом.

\ n

Лабораторные данные включают повышенный уровень фактора VIII и фибриногена, пониженный уровень протеина S, устойчивость к активированному протеину C, пониженный фибринолиз и мутацию лейденского фактора V, а также мутацию антитромбина G20210A. Наблюдение за беременными с наследственной тромбофилией предполагает проведение полного лабораторного исследования.Лабораторные исследования — обычная практика у женщин с венозным тромбозом или тромбоэмболией легочной артерии в анамнезе [39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49].

\ n

Однако в случае острого тромбоэмболического события во время беременности контроль имеет ограниченное значение, поскольку он не оказывает значительного влияния на клинический ответ. Следовательно, это лабораторное исследование следует проводить либо до лечения антикоагулянтами, либо через 1 месяц после его прекращения [39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49].

\ n

Лабораторные данные следует интерпретировать с осторожностью, потому что уровни протеина S показывают нормальное снижение во время беременности, а устойчивость к протеину C возникает у 40% беременностей без лейденского расстройства фактора V.

\ n

Также сосуществование некоторых других заболеваний (заболевания печени, нефротический синдром) может вызывать снижение уровней C- и S-белков и антитромбина, соответственно [39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 , 48, 49].

\ n

В отличие от беременности, генотипы фактора V Лейдена и протромбина G20210A можно интерпретировать безопасно.Лечение включает тромбопрофилактику низкомолекулярным гепарином (эноксапарин 0,5-1 мг / кг / 12 часов или далтепарин 50-100 МЕ / кг / 12 часов) в сочетании с компрессионными чулками. Он больше рекомендуется для антитромбиновых и симптоматических пациентов [39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49]. Эноксапарин 40 мг или далтепарин 5000 МЕ следует принимать ежедневно в течение 4–6 недель. Гепарин с низким содержанием МБ не проникает через плаценту, поэтому риск эмбриона или кровотечения отсутствует. Также по сравнению с классическим гепарином, он более благоприятно влияет на антихолатный (антитромботический) анти-Ха по сравнению с анти-IIa (антикоагулянтный) эффект, что приводит к снижению риска кровотечения.Он также демонстрирует стабильную и предсказуемую фармакологическую активность и вызывает меньшую активацию тромбоцитов из-за меньшего связывания с фактором 4 тромбоцитов, что снижает риск тромбоцитопении.

\ n

Антифосфолипидный синдром (АФС) часто встречается у пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Антифосфолипидные антитела связаны с этими заболеваниями (волчанка, склеродермия и др.) [39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49]. При беременности механизм увеличения венозного тромбоза при антифосфолипидном синдроме малоизвестен.Наличие волчаночного антикоагулянта является серьезным заболеванием и может вызвать брадикардию плода примерно на 25-й неделе беременности и атриовентрикулярную блокаду [39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49].

\ n

Диагностические критерии APS включают:

Тромбоз сосудов.
Гестационные осложнения.
Антикардиолипиновые антитела.
Разбавленное время яда гадюки Рассела (dRVVT).
LAC на основе сгустка (который определяет ингибирующую активность антител против aPL in vitro).
aPTT с кремнеземом в качестве активатора (время свертывания кремнезема).
Время свертывания каолина (KCT).
Разбавленное протромбиновое время (dPT).
Время свертывания экарина (ЕСТ).
Время свертывания текстарина.

\ n

Международное общество по тромбозу и гемостазу (ISTH) и другие руководства рекомендуют dRVVT в качестве первого выбора для подтверждения диагноза APS и aPTT с низким содержанием фосфолипидов и активатором кремнезема в качестве второго выбора [50, 51, 52, 53 , 54].Сосудистый тромбоз — это диагноз одного или нескольких клинических эпизодов артериального, венозного или капиллярного тромбоза любой ткани или органа.

\ n

Для диагностики антифосфолипидного синдрома необходимо наличие хотя бы одного клинического и лабораторного критерия [50, 51, 52, 53, 54]. Антикардиолипиновые или волчаночные антикоагулянты обнаруживаются при двух или более измерениях умеренных или высоких уровней антител IgG-IgM в течение периода не менее 6 недель. В случае наличия в анамнезе одной или нескольких необъяснимых смертей эндометрия нормальных морфологических эмбрионов с 10-й недели беременности или одного или нескольких преждевременных родов на 34-й неделе и до или трех необъяснимых последовательных абортов до 10-й недели беременности, следует проверить антикардиолипин.Как следствие, выкидыш определяется как потеря трех или более беременностей до 20-й недели беременности [50, 51, 52, 53, 54].

\ n

Механизм вышеупомянутого синдрома точно не указан. Включены потенциальные механизмы микротрубочек, включая неспособность аутоантител имплантировать или развить эмбрионально-плодное кровообращение. Аборты в первом триместре могут быть вызваны недостаточным развитием трофобластов и неспособностью обеспечить эффективное кровообращение эмбриона и плода. Они также могут быть следствием тромбоза маточно-легочного кровотока из-за неадекватного связывания с трофобластом фактора V [50, 51, 52, 53, 54].В более старшем гестационном возрасте смерть эндометрия связана с массивным тромбозом плаценты, в то время как механизмы, связанные с другими осложнениями (преэклампсия), неизвестны.

\ n

Несмотря на отсутствие крупных перекрестных ссылок, путь лечения включает кортикостероиды, аспирин, гепарин и кумарин [55, 56, 57, 58, 59]. Кроме того, предлагаемые методы лечения связаны с высоким риском для матери и плода. Лечение следует использовать только в том случае, если риск осложнений повышен и после тщательного обсуждения беременности.Факторами прогнозируемого неблагоприятного исхода являются название антикардиолипиновых антител и акушерский анамнез. Кортикостероиды широко использовались в прошлом, но от этой практики в значительной степени отказались после публикации Laskin et al. которые выявили повышенную материнскую заболеваемость без достаточных доказательств улучшения перинатального исхода. Усыновление рекомендуется только в тех случаях, когда синдром осложняется клинически проявляющейся тромбоцитопенией или красной волчанкой. В этих случаях необходима систематическая проверка на возможность сахарного диабета или гестационной гипертензии [55, 56, 57, 58, 59].Аспирин подавляет образование тромбоксана и снижает риск тромбоза из-за агрегации тромбоцитов. Его можно использовать во время беременности, поскольку обычно он не вызывает осложнений у матери и плода. Использование низких доз аспирина можно продолжать до родов без значительного увеличения риска эпидурального кровотечения при применении эпидуральной анестезии. Что касается эффективности вышеупомянутого лечения как монотерапии, в настоящее время нет удовлетворительных выводов по данным двух недавних исследований [55, 56, 57, 58, 59].Низкомолекулярный гепарин считается более безопасным, чем классический.

\ n

Что касается продолжительности лечения, другие рекомендуют профилактическое введение до завершения 37-й недели, предлагая затем индукцию родов и другие действия до тех пор, пока роды не произойдут автоматически с одновременным введением антагонистов витамина К [55, 56, 57, 58, 59]. Гамма-глобулин, отпускаемый без рецепта, больше не рекомендуется, поскольку нет доказательств явного улучшения перинатальных исходов.

\ n

Кумарины не используются в первом и третьем триместрах в качестве потенциальных тератогенов и вызывают расстройства толстой кишки у эмбрионов из-за легкого прохождения через плаценту и потому, что они связаны с большей материнской заболеваемостью. Их применение показано только в минимальных случаях противопоказаний к назначению гепарина или аспирина [55, 56, 57, 58, 59]. Осложнения антитромботической терапии во время беременности включают эмбриофитопатию (гипоплазия носа, жесткие эпифизы), аномалии ЦНС (синдром Денди-Уокера, атрофия зрения), эмбриональные кровотечения, кровотечения, кожные аллергии, тромбоцитопению и остеопороз [60, 61, 62 , 63, 64].

\ n

Гипергомоцистеинемия характеризуется повышенным уровнем гомоцистеина в плазме натощак (> 100 мкмоль / л в тяжелых случаях). При легкой и средней форме уровень гомоцистеина в плазме натощак менее повышен (> 15–100 мкмоль / л). Он вызывает гомоцистинурию, катаракту, аномалии скелета, раннюю ангиопатию, тромбоэмболические события и умственную отсталость [60, 61, 62, 63, 64]. Характеризуется фактором риска тромбоэмболической болезни. Уровни гомоцистеина выше у мужчин и увеличиваются с возрастом. Напротив, беременность и уровень эстрогена снижаются из-за генетических факторов (отсутствие β-синтазы цистатионина или 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы) [60, 61, 62, 63, 64].Существуют также факторы окружающей среды, которые влияют на уровень гомоцистеина (снижение потребления фолиевой кислоты и метионина, курение, повышенное потребление кофе, снижение функции почек, гипотиреоз и некоторые лекарства, такие как метотрексат, стероиды, циклоспорин и т. Д.). Уровень гомоцистеина снижается во время беременности из-за повышенной почечной инфильтрации и гемодилюции. Более того, плод увеличивает усвоение гомоцистеина. Высокие уровни связаны с повреждением нервной трубки, тромбозом плаценты, преэклампсией и отслойкой плаценты.Также увеличивается частота преждевременных абортов [60, 61, 62, 63, 64].

\ n

Предлагаемые механизмы включают дисфункцию эндотелия сосудов, апоптоз клеток из-за снижения биоактивности оксида азота, снижение антиоксидантной регуляции, изменения активности тромбоцитов, устранение пути биосинтеза простациклина, снижение активности антитромбина, ингибирование активации протеина С и ингибирование. связывания с эндотелием тканевого рецептора плазминогена [65, 66, 67, 68, 69].

\ n

Лечение включает замещение витамином B12 (0.5 мг / день) и фолиевой кислоты (0,5–5 мг / день). Это лечение с низким уровнем риска, которое в большинстве случаев снижает уровень гомоцистеина. Протоколы клинических исследований показали, что введение B6 не дало значимых результатов [65, 66, 67, 68, 69]. Однако, согласно недавним исследованиям, прием витаминов не способствовал значительному уменьшению осложнений. С другой стороны, прием фолиевой кислоты в дозе 5 мг / день снижал частоту преэклампсии и недоношенности и способствовал увеличению массы тела при рождении.Последние результаты не получили достаточного подтверждения [65, 66, 67, 68, 69].

\ n

Следовательно, гипергомоцистеинемия — частая и легко поддающаяся лечению причина артериальных и венозных тромбозов. Различные методы лечения следует применять с осторожностью, поскольку существует риск увеличения заболеваемости тромбом. Стоит упомянуть и о других приобретенных тромбофилиях, таких как повышенный уровень факторов свертывания крови VIII, IX, а иногда и фактора XI. Уровни этих факторов повышаются во время беременности с основной целью уменьшения кровопотери при родах.Уровни этих факторов повышаются во время беременности с основной целью уменьшения кровопотери во время родов [65, 66, 67, 68, 69].

\ n

В Европе ежегодная заболеваемость тромбозом глубоких вен составляет около 124 / 100,000 и 60–70 / 100,00 случаев тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Особенно в Греции ЧП ежегодно затрагивает 1800 человек. В библиографии есть рекомендации по профилактике, разработанные Национальной организацией по лекарственным средствам и Греческим обществом ортопедии и травматологов, но не по диагностике тромбоза [65, 66, 67, 68, 69].

\ n

Диагноз ТГВ основывается на оценке Уэллса для ТГВ, уровнях d-диммеров, венозном дуплексном или триплексном ультразвуковом исследовании и, в редких случаях, на МРА. Для диагностики ПЭ используются оценка лунок, ЭЭГ, рентгенограмма грудной клетки, показатели артериального газа в крови, D-димеры, CTPA, V / Q сканирование, PA и MRA. Тест на D-димер имеет высокую чувствительность (80–85%), отрицательную прогностическую ценность на 99% и положительную прогностическую ценность 30%. Нормальное значение 500 мкг / л зависит от возраста. В соответствии с рекомендациями ACP, значение D-димера зависит от типа: возраст x 10 мкг / л.В общем, значение d-димеров используется у пациентов с оценкой Уэллса <2 или у пациентов с промежуточной или низкой вероятностью ТЭЛА до теста, которые не соответствуют всем критериям исключения легочной эмболии (рекомендации ACP) [65, 66, 67, 68 , 69].

\ n

У пациентов, у которых ПЭ не похожа, анализ D-димера играет важную роль в диагностике, а также исключение диагноза при значениях ниже 500 нг / мл. С другой стороны, спиральная компьютерная томография легочной ангиограммы (CTPA) — это инструмент диагностики ТЭЛА у пациентов из группы высокого риска.

\ n

При беременности тест Уэллса не подтвержден, но отрицательные D-димеры весьма полезны. Также можно использовать серийное, проксимальное ультразвуковое исследование и ультразвуковое исследование подвздошных вен или магнитно-резонансную венографию брюшной полости. Лечение острых ВТЭ и ТЭЛА включает НФГ, НМГ, фондапаринукс, DOACS (прямые пероральные антикоагулянты) и антивитамин К. НМГ в зависимости от массы тела или фиксированная доза фондапаринукса (7,5 мг) сначала используется, а через 1-2 дня используется АВК. (аценокумарол). Альтернативная схема включает ривароксабан или апиксабан с 1 дня или дабигатран через 5–10 дней введения гепарина.Мониторинг анти-Ха показан беременным женщинам, пациентам с почечной недостаточностью и пациентам с недостаточным весом [65, 66, 67, 68, 69].

\ n

Мониторинг DOACS не является обычным делом. Это полезно в случае кровотечения, перед операцией, а также до и после применения антидота. Доступными в Греции DOACS являются дабигатран (DTI) и ривароксабан, апиксабан и эдоксабан (анти-Ха). Среди аценокумарола и дабигатрана или ривароксабана цены имеют чрезвычайно большую разницу [65, 66, 67, 68, 69].

\ n

Варфарин по-прежнему предпочтительнее при механических клапанах, ревматическом поражении митрального клапана, тяжелой почечной недостаточности, онкологических больных (если не используются НМГ) и тромбофилии высокого риска.Количественный мониторинг DOACS не является рутинным, но может применяться в особых случаях, таких как пожилой возраст, низкая масса тела и низкая функция почек. Хорошо известно, что нормальный АЧТВ указывает на отсутствие высоких уровней дабигатрана. Ривароксабан продлевает ПВ линейно и в зависимости от концентрации. Идаруцизумаб — это антидот дабигатрана, который можно использовать при опасном для жизни кровотечении. Гемодиализ также может снизить уровень в плазме на 60% в течение 2 часов. Andexanet является антидотом против Ха, но еще не одобрен [65, 66, 67, 68, 69].

\ n

Временные фильтры нижней полой вены являются альтернативным методом фибринолиза, когда пациенты с ТЭЛА или ТГВ не могут проходить антикоагулянтную терапию или у пациентов с рецидивирующим проксимальным ТГВ или ТГВ, несмотря на адекватную антикоагулянтную терапию.

\ n

Диагноз HIT II основывается на оценке 4Ts. Прекращение приема гепарина и начало альтернативной антикоагуляции, такой как анти-Ха или DTI, являются первым шагом лечения. Когда PLT> 150,000 / мкл могут быть добавлены VKA. Продолжительность лечения при ВТЭ составляет от 4 недель до 3 месяцев [65, 66, 67, 68, 69].

\ n

После первого эпизода ТГВ решение о длительной антикоагуляции основывается на риске тромбоза по сравнению с риском большого кровотечения. Рекомендуется терапия продолжительностью не менее 3 месяцев, за исключением случаев активного рака, рецидивирующей ВТЭ и высокого риска тромбофилии, как APS. Можно описать три различные фазы лечения ВТЭ и ПЭ: начальная, только в течение первых нескольких дней; краткосрочный, до 3–6 месяцев; и в долгосрочной перспективе, сверх первых 6 месяцев. Алгоритм HER DOO, как правило, применялся для принятия клинических решений.В результате гиперпигментация, отек или покраснение, D-димеры> 250 мкг / л, ожирение (ИМТ> 30 кг / м ²) и пожилой возраст (> 65 лет) имеют большое значение для профиля пациента. Пол также играет важную роль, поскольку у мужчин риск рецидива заболевания в 2,2 раза выше, чем у женщин.

\ n

DOACS — лучший выбор для долгосрочной терапии. Следующие варианты — VKA и LMWH. Напротив, НМГ в течение 6 месяцев — лучший выбор для онкологических больных.

\ n

Что касается роли аспирина, исследование INSPIRE показывает, что после первой неспровоцированной ВТЭ он может снизить общий риск рецидива ВТЭ более чем на треть без значительного увеличения риска кровотечений [65, 66, 67, 68, 69].

\ n

Наиболее распространенной мутацией, связанной с тромбофилией в Греции, является MTHFR C677T (35%), тогда как FV-Leiden и протромбин G20210A встречаются около 2%.

\ n

Кандидатами на тестирование на тромбофилию являются люди с семейным анамнезом венозного тромбоза, начало в молодых людях (<45 лет), тромбоз в необычных местах, люди с вторичной ВТЭ во время беременности, приема HTR или пероральных контрацептивов, а также пациенты с рецидивирующей ВТЭ.

You Are Here

Тромбофилические мутации: Генетический риск развития тромбофилии (расширенный)

Наследственная тромбофилия

Генетические факторы

Как проявляется тромбофилия?

Диагностика тромбофилии

Наследственная тромбофилия и беременность

Профилактика тромбозов

Список литературы

Анализы в KDL. Генетический риск нарушений системы свертывания

В каких случаях обычно назначают исследование?

Что именно определяется в процессе анализа?

Что означают результаты теста?

Сроки выполнения теста.

Как подготовиться к анализу?

Сдать анализ на гены системы гемостаза (с описанием результатов врачом- генетиком)

Тромбофилия, Фактор Лейдена, протромбин — GenEra DNS testēšanas laboratorija

Генетика тромбофилий (8 аллелей) | Медицинский центр ЛМД

Описание

Когда назначается

Подготовка к анализу

Интерпретация

Список литературы

ЗНАЧЕНИЕ ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ТРОМБОФИЛИЙ ПРИ БОЕВОЙ ОГНЕСТРЕЛЬНОЙ ТРАВМЕ | Николаев

Статистика просмотров

Ссылки

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ФАКТОРА V И ПРОТРОМБИНА | Колосков

тромбофильных мутаций | GENNET Прага, Либерец

Тромбофильные мутации

Как передается по наследству тромбофилия?

Каков риск развития тромбоза?

Какая профилактика развития тромбоза?

Генетика тромбофилии | Сгустки крови

Тромбофилия

Свертывание крови (коагуляция)

Тромбофилия и процесс свертывания крови

Белки и свертывание крови

Генетика, белки и свертывание крови

Сегмент кода ДНК выглядит так:

В теле читается как:

ДНК с мутацией вызывает изменение аминокислоты, назначенной в определенном положении:

Унаследованная тромбофилия

Фактор V (пять) Лейден

Фактор V Лейден и склонность к образованию тромбов

Тест на фактор V Лейден

Распространенность фактора V Лейден

Протромбин G20210A мутация

Протромбин G20210A и склонность к образованию тромбов

Тест на протромбин G20210A

Распространенность протромбина G20210A

Наследование фактора V Лейдена и протромбина G20210A

Вероятность унаследовать тромбофилию

Генетическое тестирование членов семьи

Заявление об ограничении ответственности

Тромбофильный риск мутаций фактора V Лейдена, протромбина G20210A, MTHFR и кальретикулина у пациентов из Египта с эссенциальной тромбоцитемией

1.Введение

2. Пациенты и методы

2.1. ПЦР-определение мутации V617F JAK-2 с использованием ASO-специфического генетического маркера ПЦР

2.2. ПЦР-определение мутации кальретикулина

2.3. Фактор V Leiden, Prothrombin G20210A и MTHFR Mutation Detection

3. Результаты

4. Обсуждение

Доступность данных

Этическое одобрение

Согласие

Конфликт интересов

Благодарности

Тромбофильные мутации у иранских пациенток с бесплодием и рецидивирующим самопроизвольным абортом

Тромбофильные мутации — главный фактор риска отслойки плаценты

Аннотация

Информация о товаре

Использование статьи

Статистика от Altmetric.com

Лейденская тромбофилия фактора V | Генетика в медицине

Тромбофилия и беременность: диагностика и ведение

7.1.1 Фактор V Лейден

7.1.2 Дефицит протеина C

7.1.3 Дефицит протеина S, дефицит антитромбина и дисфибриногенемия

Добавить комментарий Отменить ответ