Содержание

Алла Кузнецова: «Первичные иммунодефициты – природная данность, но мы можем ей управлять»

Алла Кузнецова: «Первичные иммунодефициты – природная данность, но мы можем ей управлять»

О том, что это за заболевание и как его лечат в Педиатрическом университете, рассказали д.м.н., профессор кафедры факультетскойпедиатрии СПбГПМУ Алла Александровна Кузнецова и врач-педиатр, аллерголог-иммунолог 2-го Педиатрического отделения СПбГПМУ Евгения Алексеевна Гольцман.

 

Что представляют собой первичные иммунодефициты у детей?

 Е.А. Гольцман: Первичные иммунодефициты – это врождённые состояния, обусловленные генетическими дефектами иммунной системы. Существует более 300 форм ПИД от лёгких видов, не требующих лечения, до тяжёлых жизнеугрожающих заболеваний.

Насколько часто встречается это заболевание?

Е.А. Гольцман: Частота зависит от вида иммунодефицита – есть редкие, а есть более распространенные виды. Наиболее часто встречается селективный дефицит иммуноглобулина А (1:500) – это самый легкий, если можно так сказать, вид иммунодефицита, который, как правило, не требует лечения. В отличие, например, от трудно диагностируемого и редкого первичного иммунодефицита: синдром активированной фосфоинозитид 3-киназы δ  – в мире всего описано 180 случаев.

А.А. Кузнецова: Частота зависит также от страны. Здесь наблюдаются две особенности. Первая связана с настороженностью врачей и ранней диагностикой иммунодефицита. В России частота регистрации наиболее распространенного первичного иммунодефицита общей вариабельной иммунной недостаточности в сто раз меньше, чем в Нидерландах и Великобритании. Это не связано с тем, что у нас его нет. К сожалению, довольно часто врачи не диагностируют первичные иммунодефициты у детей, в связи с недостаточной   осведомленностью об этих заболеваниях, поэтому порой пациенты часто лечатся у многих специалистов от разных заболеваний и сроки постановки диагноза задерживаются на несколько лет.

Е.А.Гольцман: Вторая особенность заключается в том, что частота иммунодефицита зависит от мутации генов и есть такие виды иммунодефицитов, которые связаны с мутацией именно в славянской популяции, у них чаще, например, встречается синдром Ниймеген. 

Известны ли причины, по которым дети заболевают первичными иммунодефицитами?

Е.А. Гольцман: Причины – это всегда генетическая поломка, мутация в гене, который отвечает за ту или иную функцию иммунной системы. Это могут быть наследственные проблемы (ребёнок рождается с генетической мутацией, которую унаследовал от родителей), или мутации, которые возникают спонтанно, в связи с какими-то неблагоприятными факторами.

Всегда ли иммунодефициты проявляются в детском возрасте?

А.А. Кузнецова: Первичные иммунодефициты могут дебютировать в любом возрасте. У нас на отделении проходит лечение девочка с общей вариабельной иммунной недостаточностью, дебют заболевание в 15 лет с тяжелого поражения легких, диагноз был поставлен и подтвержден в течение нескольких месяцев, если сравнивать с данными зарубежных авторов, постановка этого диагноза в течение первого года болезни составляет 16%.

Чем проявляются первичные иммунодефициты? 

Е.А. Гольцман: В 2012 году компания Jeffrey Modell Foundation сформировала список настораживающих признаков первичных иммунодефицитов, Российская Ассоциация Аллергологов и Клинических Иммунологов адаптировала этот список к русскому языку:

1. Положительные данные о наследственном анамнезе по первичному иммунодефициту. 

2. Восемь или более заболеваний гнойным отитом в течение года.

3. Два или более заболевания тяжелым синуситом в течение года.

4. Два или более заболевания пневмонией в течение года.

5. Антибактериальная терапия, проводимая более 2 месяцев без эффекта.

6. Осложнения при проведении вакцинации ослабленными живыми вакцинами (БЦЖ, вакцина от полиомиелита).

7. Нарушения переваривания в период грудного возраста, сопровождающимися хроническими поносами или без них.

8. Рецидивирующие абсцессы кожи и мягких тканей с формированием глубоких абсцессов.

9. Два или более заболевания висцеральными или генерализованными инфекциями (менингит, остеомиелит, септический артрит, эмпиема плевры, сепсис).

10. Персистирующая кандидозная инфекция кожи и слизистых оболочек у детей старше 1 года жизни.

11. Хроническая реакция организма — трансплантат-против хозяина (например, неясные эритемы у детей грудного возраста).

12. Рецидивирующая системная инфекция, вызванная атипичными микобактериями. 

А.А. Кузнецова: Все эти признаки должен хорошо знать каждый врач-педиатр. С самого рождения он должен оценивать иммунный статус ребенка: чем болеет ребенок, как часто он болеет, какая продолжительность болезни, как он переносит прививки, было ли у него БЦЖ, есть ли какие-то осложнения, формируется ли поствакцинальный иммунитет?

Как диагностируются первичные иммунодефициты?

Е.А. Гольцман: При подозрении на первичный иммунодефицит для окончательного установления диагноза проводят ряд иммунологических и генетических обследований. В то же время, следует констатировать, что в 90% случаев иммунограммы выполняются без обоснованных показаний.

А.А. Кузнецова: В случаях, когда ребенок наблюдается у разных специалистов (пульмонологов, гастроэнтерологов, ревматологов), и заболевание не поддается привычной терапии, протекает нестандартно — специалисты должны задуматься: а нет ли здесь иммунодефицита? Когда дети попадают в многопрофильную специализированную клинику Педиатрического университета, в которой работают опытные специалисты практически всех профилей и в интересах которой работают профильные научно-исследовательские лаборатории Университета – правильный и своевременный диагноз первичного иммунодефицита, а, соответственно, и рациональное лечение детей может быть гарантировано на 100%. 

На самом деле, первичные иммунодефициты можно диагностировать и при рождении. Так, например, в США проводится скрининг всех новорожденных на первичные иммунодефициты. Чем раньше начнется лечение, тем более благоприятные прогнозы выживаемости ожидаются при тяжелых формах иммунодефицитов. В то же время, при поздней диагностике первичных иммунодефицитов часто развиваются тяжёлые осложнения заболевания, и летальность становится очень высокой. Правильная диагностика иммунодефицита при рождении ребёнка, ранняя рациональная терапия заболевания либо выполнение трансплантации костного мозга является правильным подходом к решению проблемы, оправданным и с этической, и с экономической точки зрения. Хочется верить, что в нашей стране в ближайшем будущем тоже будет применяться скрининг всех новорожденных по выявлению первичных иммунодефицитов. Стоимость лечения осложнений у пациентов с первичными иммунодефицитами в США была в 5 раз выше, чем у больных, которые получали ежемесячную заместительную терапию внутривенными иммуноглобулинами

Это заболевание накладывает какие-то ограничения на жизнь ребенка? Он может, например, ходить в школу как все дети?

А.А. Кузнецова: Да, конечно. Наша цель – чтобы ребенок мог жить нормальной жизнью и мог социализироваться. Это очень важно, потому что дальше могут начаться психологические проблемы, в частности, возрастает риск депрессии у больных детей. Конечно, у такого ребенка риски больше получить осложнения высокие, поэтому мы их бережем как «хрустальные вазы». Назначение правильной заместительной терапии значительно меняет качество жизни, продлевает жизнь. Очень важно популяризировать эти знания. Еще 20-30 лет назад в медицинских вузах даже не рассказывали о первичных иммунодефицитах. Раньше такие дети просто погибали. Во время обучения еще в Ленинградском Педиатрическом Медицинском институте я помню обход, во время которого выдающийся педиатр, 85-летие которого мы сейчас отмечаем, профессор Игорь Михайлович Воронцов, консультирую больного агаммаглобулинемией Брутона сказал маме мальчика такие слова: «У одного ребенка сформировалось такое ушко, у другого — такие глазки, а у вашего ребенка так сформировалась иммунная система». К сожалению, ребенка тогда не удалось спасти. Это природная данность, но сейчас мы можем ей управлять. 

Какие существуют методы лечения первичных иммунодефицитов?

Е.А. Гольцман: Методы лечения зависят от вида иммунодефицита. При недостатке иммуноглобулинов требуется пожизненная заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами. Существуют иммунодефициты, которые требуют длительной профилактической терапии антибиотиками и противогрибковыми препаратами. Важно понимать, что полное формирование «новой» и здоровой иммунной системы возможно только после трансплантации костного мозга.

Чем опасны первичные иммунодефициты?

А.А. Кузнецова: Это опять же зависит от вида иммунодефицита. При некоторых иммунодефицитах поражаются верхние и нижние дыхательные пути до 100%. Бывают такие ПИД когда поражаются только кожные покровы или нервная система. При агаммаглобулинемии Брутона в 95% случаев развиваются инфекции различных органов и систем, с преимущественным поражением респираторного тракта, при общей вариабельной иммунной недостаточности возникают не инфекционные осложнения, интерстициальные заболевания легких, гепатиты, аутоиммунные заболевания, которые протекают порой тяжелее чем инфекционные. 

Е.А. Гольцман: На фоне первичных иммунодефицитов формируются инфекционные осложнения, которые могут приводить к необратимым изменениям в организме, например, к бронхоэктатической болезни лёгких – это необратимое изменения бронхиального дерева легких, которое ведет к хронической дыхательной недостаточности. При наличии неинфекционных осложнений, дети часто наблюдаются у смежных специалистов – например, у гастроэнтерологов при хронических воспалительных заболеваниях кишечника, у ревматологов при ревматоидных артритах и не всегда вовремя ставится правильный диагноз.

Правда ли, что при первичных иммунодефицитах частота злокачественных новообразований существенно возрастает?

Е.А. Гольцман: Да, иммунодефициты могут приводить к развитию онкологических заболеваний. Существуют иммунодефициты, при которых в 90% случаев рано или поздно развиваются лимфомы.

Возможно ли излечить первичные иммунодефициты?

Е.А. Гольцман: Полное излечение возможно только при помощи трансплантации костного мозга, но она показана не при всех видах первичных иммунодефицитов. При успешно проведённой операции у ребёнка формируется «новая» иммунная система, ничем не отличающаяся от иммунной системы здорового ребёнка.

Разрабатываются ли какие-то новые методы лечения первичных иммунодефицитов?

Е.А. Гольцман: Одним из перспективных методов лечения некоторых видов ПИД является генная терапия. В России, к сожалению, такая терапия пока недоступна. 

А.А.Кузнецова:  Важно ввести  скрининг всех новорожденных на первичные иммунодефициты, 

 чтобы вовремя предотвратить тяжелые осложнения, и или после трансплантации сформировать правильно функционирующие иммунную систему. 

Что бы вы посоветовали родителям, чьи дети болеют первичными иммунодефицитами?

Найти хорошего доктора, которому они бы доверяли. 

Дата публикации: 11.03.2020

Иммунитет: защита и нападение

Воспаление представляет собой реакцию ткани на инфекцию или повреждение и имеет следующие симптомы:


  • покраснение вследствие усиления кровотока;

  • отек вследствие накопления жидкости и клеток в тканях;
  • боль вследствие повреждения ткани и раздражения нервных волокон;
  • повышение температуры — местное (вследствие усиления кровотока) и/или системное (повышение температуры тела).

В процесс воспаления включаются белки плазмы крови — комплемент и цитокины. Комплементом называется ряд белков плазмы, вступающих в серию каскадных химических реакций в ответ на инфекцию. Это своего рода многоступенчатая сигнальная система, которая маркирует чужеродные микроорганизмы и привлекает в очаг инфекции специальные клетки — «убийцы» патогенов.


В ответ на сигнал тревоги начинается контратака защитной системы организма — запускается клеточный иммунный ответ. В неспецифическом иммунном ответе принимают участие два типа клеток крови — фагоциты и NK-клетки (или натуральные киллеры).


Фагоциты представляют собой крупные лейкоциты, поглощающие и буквально переваривающие внутри себя микроорганизмы и другие чужеродные частицы. Этот процесс называется фагоцитозом. Фагоциты наиболее чувствительны к микроорганизмам, помеченным белком-комплементом или антителами (эти частицы — уже часть адаптивного или специфического иммунного ответа). Кроме клеток, которые атакуют нарушителя по тревоге, в кровотоке также циркулирует регулярный «патруль» или особый вид лейкоцитов — натуральные киллеры. Их мишенью являются злокачественные клетки и клетки, инфицированные вирусами. Врожденный иммунитет быстро активируется на ранних стадиях инфекции. Его механизмы защиты могут ограничивать распространение патогенов в организме, но возможности для устранения чужеродных частиц ограничены и остаются прежними при повторном заражении тем же патогеном. Поэтому для борьбы с инфекцией обычно требуется участие третьей линии защиты — адаптивной иммунной системы (приобретённый иммунитет).


Адаптивный (приобретенный) иммунитет развивается после первой встречи с чужеродным агентом. Основными его качествами являются специфичность и иммунологическая память.


У специфического иммунитета в ответ на попадание в организм «чужака» в запасе имеется целая стратегия, которой позавидовали бы многие полководцы. «Основные войска» специфического иммунитета — лимфоциты. Это — специализированные лейкоциты, находящиеся в лимфатической системе. Лимфоциты характеризуются очень длительным периодом жизни — от нескольких лет до десятилетий! Известны три типа лимфоцитов: B-клетки, Т-клетки и натуральные киллеры (о них мы уже рассказывали).


Для развития адаптивного иммунитета требуется специфическая мишень — антиген. Антиген представляет собой вещество (обычно крупную молекулу), которая активирует иммунный ответ. Один микроорганизм обычно имеет большое количество антигенов, например, поверхностные структуры,  такие как компоненты клеточной стенки, полисахариды капсулы, жгутики и т. д., или внеклеточные белки, такие как токсины или ферменты, вырабатываемые микроорганизмом.


Сначала происходит выработка В-клетками оружия против нарушителей — белка, который прореагирует с антигеном и сделает его безвредным. Эти белки носят название антител, называемых также иммуноглобулинами (Ig). Антитела очень специфичны и способны связываться только с антигеном той же структуры, что изначально стимулировал их образование. Когда антитело находит соответствующий ему антиген, они соединяются наподобие ключа, вставляемого в замочную скважину.


Затем приобретенный иммунитет начинает действовать сразу на два фронта: гуморальный иммунный ответ направлен на антигены, присутствующие в плазме крови, а клеточный иммунный ответ — на патогены, присутствующие внутри клеток.


В процессе гуморального иммунного ответа В-клетки, активированные специфическими антигенами, начинают усиленно делиться с образованием большого количества идентичных клеток-клонов, каждая из которых способна бороться с данным антигеном. Антитела B-клеток также привлекают фагоциты, уничтожающие и переваривающие антиген-мишень.


Клеточный иммунитет использует «специализированные силы» — T-хелперы и цитотоксические T-клетки, непосредственно атакующие и уничтожающие «войска противника» — инфицированные клетки.


После того, как война с инфекцией выиграна, В- и Т-клетки, активированные антигенами, переходят в состояние покоя и становятся лимфоцитами памяти, специфичными по отношению к данному антигену или патогену. При повторном заражении аналогичным или очень похожим (антигенно-аналогичным) микроорганизмом, они обеспечивают быстрый и мощный иммунный ответ. Высокие концентрации нужных антител достигаются уже через 1 — 2 дня после инфицирования.


Итак, приобретенный иммунитет характеризуется тремя основными особенностями:


  • Специфичность: каждое антитело или активированная Т-клетка реагирует только со специфичным антигеном, вызвавшим ее образование. При этом они не реагируют с другими антигенами и защищают организм только от заболеваний, характеризующихся присутствием данного антигена.

  • Память: после того, как в процессе адаптивного иммунного ответа произошло образование специфичного антитела или Т-клетки, производство антител или активация Т-клеток происходит быстрее и в больших количествах. Данная особенность является основой эффекта многих вакцин.

  • Толерантность к собственным тканям: механизмы адаптивного иммунного ответа в норме способны отличать собственные структуры организма от чужеродных.

Кандидоз полости рта: симптомы, особенности, диагностика и лечение заболевания

Содержание статьи:

  1. Что такое кандидоз?
  2. Причины появления кандидоза в полости рта URL
  3. Симптомы и особенности течения кандидоза у детей
  4. Симптомы кандидоза ротовой полости у взрослых
  5. Диагностика кандидоза полости рта
  6. Лечение кандидоза

Здоровье нашего организма напрямую зависит от состояния полости рта. Однако, если Вы подумали, что на состояние ротовой полости влияет только целостность зубов, это не так. Помимо зубных единиц не меньшее влияние на здоровье человека оказывает и слизистая ротовой полости, являющаяся идеальной средой для размножения различных бактерий, которые могут как укрепить иммунитет, так и пагубно сказаться на общем состоянии организма, став причиной возникновения различных заболеваний. Одним из подобных недугов является кандидоз полости рта, который не имеет возрастных ограничений, а потому встречается у людей любого возраста.

Что такое кандидоз?

Кандидоз полости рта (молочница) — это белый творожистый налет на слизистой оболочке рта, причиной появления которого становится одноклеточный грибок рода Candida. В идеале этот организм в небольшом количестве присутствует в числе полезной микрофлоры кишечника, влагалища, носоглотки или на коже 70-80% людей. Такое положение вещей в медицине считается нормой, поскольку в малых количествах данный вид грибка совершенно безвреден. Однако, под воздействием некоторых факторов кислотная среда в человеческом организме может стать не такой концентрированной, что приведет к повышению уровня рН и размножению грибка типа Candida.

Чаще всего встречается кандидоз полости рта у детей и стариков, вынужденных носить зубной протез, под которым формируется идеальная среда для размножения грибка. Также от кандидоза страдают взрослые, иммунитет которых по той или иной причине ослабел.

Причины появления молочницы в полости рта

Причинами для появления и развития кандидоза могут служить следующие обстоятельства:

  • Ослабленный иммунитет. Это могут быть возрастные изменения или дефицит иммунных клеток как последствие перенесенной болезни.
  • Беременность. У женщин, находящихся в «интересном» положении, меняется гормональный фон, который приводит к нарушению обмена веществ и ослаблению иммунитета. В итоге, организм превращается в благоприятную среду для развития вредоносного грибка.
  • Прием антибиотиков. Антибиотики уничтожают многих представителей полезной микрофлоры, а устойчивые к его воздействию грибки — напротив, начинают размножаться.
  • Радиотерапия (лучевая терапия). Воздействие радиоактивных лучей не только убивает раковые клетки, но и нарушает микрофлору организма.
  • Ношение зубного протеза. Под конструкцией протеза развивается идеальная среда для размножения вредоносных организмов кандидоза.
  • Вредные привычки (курение, употребление алкоголя и наркотиков).
  • Микротравмы слизистой ротовой полости.
  • Хронический дисбактериоз. Для некоторых организмов дисбаланс представителей микрофлоры является обычным состоянием. У таких пациентов заболевание может носить неярко выраженный хронический характер.

Также к числу факторов, которые могут стать причиной развития кандидоза, относят некоторые заболевания, которые существенно ослабляют иммунную систему: туберкулез, ВИЧ, болезни пищеварительного тракта и надпочечников.

Симптомы и особенности течения болезни у детей

Дети относятся к категории риска, которая больше взрослых подвержена «атаке» белой Кандиды. Согласно данным статистики 20% грудных детей в возрасте до 1 года и 5% новорожденных младенцев переносят молочницу, заразившись от матери или от персонала родильного дома. Причиной для инфицирования и активного размножения грибка становится несформированность слизистой оболочки рта, слабый иммунитет, а также нестабильность микрофлоры, которая для детей такого возраста является нормой.

Обычно местом размножения для грибка становится внутренняя сторона щек младенца. Но также могут быть поражены миндалины, язык и глотка. Как правило, определить молочницу на ранней стадии у младенцев довольно сложно. Слегка покрасневшая ротовая полость, на которой нет и признака налета, не вызывает беспокойства у мам. Однако, через несколько дней во рту малыша появляются характерные крупицы, которые по внешнему виду напоминают частички манной крупы. Если на данном этапе не начать лечение кандидоза полости рта, то небольшие «манные» точечки постепенно превратятся в крупные творогоподобные комочки, а в некоторых местах — в пленки белого цвета. И те, и другие проявления недуга легко убираются с помощью стерильного тампона. После удаления налета на месте комочков и пленок остаются розовые пятна, а иногда даже выступают капельки крови.

При отсутствии лечения ротовая полость ребенка покрывается равномерным белым налетом, скрывающим воспаленную оболочку рта. Ребенок становится капризным, отказывается от еды и груди. Также может наблюдаться повышение температуры до 39С.

Симптомы кандидоза ротовой полости у взрослых

Кандидоз у взрослых так же, как и у детей, проявляется не сразу. Поэтому симптомы заболевания на разных этапах будут разниться. Однако, с увеличением количества бактерий на поверхности слизистой признаки болезни становятся все более очевидными.

  1. Легкое покраснение, отек и сухость во рту. Это признаки начального этапа, когда грибок только начинает «завоевывать» территорию. Кандиды проникают внутрь клеток и, выделяя ферменты, растворяют ткани слизистой. В итоге, больной испытывает легкий дискомфорт (также это могут быть более или менее заметные болезненные ощущения).
  2. Появление белого творожистого налета. Сначала на слизистой поверхности щек, десен, неба или языка появляются мелкие, едва заметные белые крупенечки, которые впоследствии превращаются в хорошо заметные комочки и сливаются воедино в пленки белого цвета. На данном этапе хлопья легко снимаются, а под ними обнаруживаются красные пятнышки с небольшими капельками крови. Также на данном этапе больной может испытывать незначительный зуд и жжение.
  3. Сильный зуд и жжение. Эти симптомы кандидоза свидетельствуют о глубоком поражении тканей и аллергии, которой организм реагирует на выделение грибковыми организмами ферментов. На данном этапе может быть поражена не только слизистая щек, десен, языка и неба, но также глотка и даже поверхность губ. Также на этой стадии возможно повышение температуры и появление в уголках рта микотической заеды.

Наиболее тяжелой стадией кандидоза является полное отравление организма ферментами белой кандиды, и, как следствие, существенное ослабление иммунной системы. Однако, столь тяжелые проявления встречаются в настоящее время крайне редко, поскольку большая часть пациентов стремится вылечить кандидоз полости рта, симптомы которого еще не указывают на крайние стадии.

Диагностика молочницы полости рта

Для того, чтобы подтвердить диагноз, доктор осуществляет визуальный осмотр полости рта, а также выслушивает жалобы пациента. Помимо этого больному также придется сдать некоторые анализы, в число которых входит:

  • соскоб с внешней оболочки слизистой;
  • анализ крови на сахар;
  • клинический анализ крови.

После получения результатов лабораторного исследования доктор сможет сделать правильные назначения. Ведь нередко недуг является побочным эффектом таких болезней, как сахарный диабет, лейкоз и заболевания ЖКТ. Соответственно, не устранив перечисленные заболевания, надеяться на избавление от молочницы не стоит.

Лечение кандидоза

Лечение болезни в каждом отдельном случае будет назначаться в индивидуальном порядке. Однако, в любой системе будут присутствовать такие препараты, как:

  1. Антимикотики (полиеновые антибиотики и имидазолы). Уничтожают кандиду не только на поверхности слизистой рта, но и в других органах, способствуя восстановлению поврежденных тканей.
  2. Витамины (В2, В6, С и РР). Способствуют укреплению иммунной системы.
  3. Глюконат кальция и железо. Кальций снизит проявление аллергической реакции, а постоянное поступление в организм новых доз железа позволит восстановить обмен железа, который нарушается вследствие размножения кандид.
  4. Препараты для местного воздействия (йод, лизоцим в таблетках, левориновая мазь). Средства оказывают местное воздействие на очаги молочницы.
  5. Растворы для полоскания. Это могут быть дезинфицирующие средства и щелочные растворы, которыми полоскают рот через каждые 2-3 часа.

Также в процессе прохождения терапии рекомендуется соблюдать диету, во время которой следует ограничить количество кондитерских, острых и кислых продуктов, сделав упор на теплые и полужидкие блюда с нейтральным вкусом.

Понравилась статья?

Кандидоз (молочница) полости рта – симптомы и лечение

Кандидоз полости рта — это воспалительное заболевание, которое развивается на фоне поражения слизистых оболочек грибами рода Candida. Обычно это связано с ухудшением местного и общего иммунитета. По данным исследований носителями этого грибка является до 90% взрослого населения, но при этом болезнь чаще всего не развивается, поскольку в обычных условиях возбудитель не действует агрессивно.

Причины кандидоза

Молочница во рту у взрослого человека — это поражение слизистой, которое может свидетельствовать о серьезных проблемах со здоровьем. Для размножения грибка необходимы особые условия. Чаще всего болезнь встречается у пациентов, пренебрегающих гигиеной полости рта. Наличие кариеса, воспалительных заболеваний десен повышает шансы на развитие грибкового воспаления. Это объясняется тем, что большое количество патогенных микроорганизмов истощает защитные механизмы.

Второй группой причин является ослабление иммунитета в связи с рядом заболеваний и состояний:

  • ВИЧ, сахарный диабет;

  • онкологические заболевания;

  • дистрофия, дефицит витаминов, минералов;

  • перенесенные операции, тяжелые инфекции и пр.

Существуют и специфические причины развития молочницы. Она может появиться после длительной и мощной антибактериальной терапии. Применение антибиотиков приводит к уничтожению полезной флоры и нарушению баланса. Это становится причиной активного размножения Candida.

Оральный кандидоз развивается и на фоне приема кортикостероидов в ингаляциях. Обычно поражение имеет вид эритемы и появляется на участках, где лекарство контактировало со слизистой: на небе, языке.

Особенности диеты влияют на вероятность развития кандидоза. Так, преобладание углеводов предрасполагает к активности грибка. Рост Candida и ее прикрепление к слизистой усиливаются в присутствии сахаров.

Вредные привычки повышают шансы на развитие лейкоплакии, плоского лишая и других заболеваний. В особенности речь идет о курении. Кандидоз часто развивается у пациентов с пирсингом языка.

Наличие съемных протезов также является фактором риска, если пациент не соблюдает правила гигиены. При отсутствии качественного очищения протез покрывается биопленкой, в составе которой много грибов. Дезинфекция является основной мерой профилактики болезни и частью комплексного лечения при прогрессирующем кандидозе ротовой полости. Если пациент не снимает конструкцию на ночь, это также повышает вероятность развития болезни. Слизистая оболочка долгое время остается без доступа кислорода, не омывается слюной — эти условия подходят для развития грибов и анаэробных микроорганизмов. Протез может травмировать слизистые, если не подходит по размеру. Микротравмы ослабляют местные защиты и способствуют началу развития грибковой инфекции. Травмы также могут быть связаны с острыми сколами зубов и пломб, химическими и термическими ожогами.

Сухость полости рта в связи с уменьшением слюноотделения, изменением вязкости слюны, ее состава — одна из причин кандидоза. Это может быть обусловлено другими заболеваниями, поэтому важно выяснить причины сухости, чтобы эффективно бороться с последствиями.

Кандидоз во рту у ребенка встречается чаще. Несформированность иммунной системы, заселение полости рта Candida из вагинального канала матери во время естественных родов приводят к тому, что развивается заболевание в раннем младенческом возрасте. Однако и дети старшего возраста могут страдать недугом, что связано с ослаблением иммунных сил.

Виды орального кандидоза и симптомы

Проявления орального кандидоза могут отличаться у разных пациентов. Это связано со степенью поражения слизистых, а также конкретным видом болезни. Выделяют четыре формы:

  • острый псевдомембранозный;

  • острый атрофический;

  • хронический атрофический;

  • хронический гиперпластический.

Несмотря на то что схема лечения для всех форм практически одинаковая, симптомы могут существенно отличаться. Рассмотрим их подробнее.

Острый псевдомембранозный кандидоз

Эта форма кандидоза слизистой рта может протекать бессимптомно. Отмечается незначительный дискомфорт из-за белой пленки или небольших бляшек, возвышающихся над слизистой. При легком течении появляется одна или несколько бляшек, они легко снимаются соскабливанием, а участок слизистой под ними имеет ярко-красный цвет. При тяжелом течении появляются крупные бляшки в большом количестве. Они могут сливаться, образуя крупные площади поражения. Иногда симптомы охватывают всю слизистую оболочку. При утолщении бляшек их удаление становится проблематичным. Тяжелое течение больше характерно для грудных детей, а также у взрослых пациентов после антибактериальной терапии, кортикостероидов, иммунодепрессантов.

Острый и хронический атрофический кандидоз

Острый атрофический кандидоз сопровождается сильным жжением. Белого налета может не быть, а слизистая оболочка становится ярко-красной. Многие пациенты отмечают металлический, кислый, соленый или горький привкус во рту. Характерным проявлением болезни является сухость в полости рта. Такая форма болезни чаще сопряжена с медикаментозной терапией.

При хроническом атрофическом кандидозе краснота и жжение менее выражены. Обычно болезнь развивается на фоне установки и ношения протезов.

Хронический гиперпластический кандидоз

Эта форма заболевания характерна для взрослых. Молочница ротовой полости может распространяться на слизистые щек, уголки рта и губы, спинку языка, мягкое небо. Одним из симптомов является появление белых бляшек, склонных к слиянию друг с другом. По мере развития болезни их поверхность становится шероховатой, грубой. Со временем элементы могут желтеть. Образования сливаются со слизистыми и удалить их невозможно.

Методы диагностики

Лечением занимается стоматолог-терапевт. Диагностика начинается с осмотра и подробного опроса: врач выяснит, какие препараты вы принимали в последнее время, есть ли хронические и инфекционные заболевания. В обязательном порядке проводится цитологическое исследование налета, взятого со слизистой. Это важно потому, что скопление негрибковой флоры можно легко спутать с грибковой инфекцией.

Соскоб выполняется в утреннее время, на голодный желудок, чистить зубы перед процедурой не нужно. Накануне важно отказаться от приема пищи, богатой углеводами, чтобы не спровоцировать рост патогенной флоры. Исследования позволяют не только точно определить возбудитель и вид гриба Candida, но и узнать чувствительность грибов к основным противогрибковым лекарствам. По результатам анализов врач определит грибок в полости рта и назначит медикаментозное лечение.

Особенности лечения

Основу лечения составляют системные и местные противогрибковые препараты. Сегодня они широко представлены на фармацевтическом рынке, но важно знать о том, что ежегодно уровень резистентности грибов Candida растет к основным средствам. Например, к таким препаратам, как «Флуконазол» устойчивость почти полная. Раньше это средство использовалось почти во всех случаях заболевания, но сегодня врачи вынуждены пересмотреть стандартные схемы терапии.

Лечение молочницы во рту у взрослых подбирается индивидуально. Выбор системного противогрибкового средства основывается на виде возбудителя, состоянии пациента и индивидуальных особенностей его здоровья. Существуют средства, к которым у инфекции минимальная устойчивость. Врач может назначит препараты на основе нистатина, производных имидазола и др.

Дополнительно обязательно используются местные средства:

  • растворы для полоскания полости рта;

  • гели и суспензии для аппликаций на пораженные участки;

  • местные таблетки и пастилки для рассасывания;

  • растворы для орошения и аэрозоли;

  • мази для закладывания в полости рта на ватно-марлевом тампоне и др.

Специалист может назначить аптечные антисептики или слабые солевые растворы для полоскания. Обычно используют растворы на основе йода, хлоргексидина, калия перманганата, генцианвиолета, натрия тетраборат в глицерине. Некоторые таблетки врач может порекомендовать закладывать за щеку.

Условия эффективного лечения

Эффективное лечение молочницы во рту предусматривает устранение основной причины. Очень важно санировать полость рта: вылечить зубы, разрушенные кариесом, удалить нежизнеспособные зубы и корни, которые уже не подлежат восстановлению. Это хронические очаги воспаления, поэтому одновременная санация сократит время лечения. Также следует удалить зубной камень и налет. Особенно это касается случаев кандидозного стоматита, связанных с травмированием десен острыми краями твердых зубных отложений.

Пациенты со съемными протезами должны быть повторно обучены гигиене и дезинфекции ортопедических конструкций. Если время пользования протезом подходит к концу, важно своевременно заменить его. Лечение кандидоза будет бесполезным, если человек будет пользоваться протезом неправильно и снова создавать в полости рта условия для размножения грибов.

Замене подлежат и неподходящие коронки, мостовидные протезы и другие конструкции. Также важно устранить сколы эмали, которые становятся источником травм для десен, слизистых оболочек щек и языка.

Курильщики должны по возможности сократить эпизоды курения или отказаться от вредной привычки. Если болезнь развилась на фоне приема кортикостероидов, важно разъяснить правила лечения: следует полоскать полость рта большим количеством теплой воды после распыления препарата.

При лечении кандидоза полости рта, развившемся на фоне антибактериальной терапии, следует принимать меры по восстановлению нормальной микрофлоры кишечника и полости рта. Может потребоваться консультация другого специалиста узкого профиля или терапевта: потребуется прием пробиотиков и пребиотиков.

Для всех пациентов, которые лечат кандидоз, действует несколько общих рекомендаций:

  • соблюдение гигиены полости рта;

  • отказ от пищи, богатой углеводами;

  • отказ от сладких напитков.

Необходимо исключить из рациона пищу, которая может раздражать слизистую: блюда, приготовленные с уксусом, маринады, острые, перченые продукты, копчености, кислые фрукты и ягоды. Также нельзя есть кондитерские изделия, выпечку на дрожжах, сахар. Лучше отдавать предпочтение теплым блюдам. Соблюдать такой режим питания нужно еще в течение 1,5−2 месяцев после выздоровления.

В ряде случаев целесообразно использовать зубные пасты с оксидазой глюкозы, лизоцимом, лактоферрином. Они способствуют улучшению защитных сил слизистой оболочки полости рта и могут быть частью комплексной профилактики развития воспалений. Выбор зубной пасты нужно согласовать с врачом, он порекомендует оптимальное средство, а также расскажет о том, какая щетка подойдет.

Профилактика кандидоза

Специфическая профилактика кандидоза в ротовой полости проводится только при наличии ВИЧ-инфекции, прохождении пациентом лучевой терапии, иммуносупрессивной или антибактериальной терапии. При отсутствии этих факторов риска врач даст рекомендации для конкретного случая.

Профилактика грибковых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом, бронхиальной астмой, хроническими системными недугами предусматривает контроль над основной патологией. Важно регулярно наблюдаться у врача своего профиля, принимать назначаемые средства.

Если возникла необходимость в антибактериальной терапии, нужно придерживаться следующих правил:

  • принимать антибиотики только по назначению врача;

  • соблюдать достаточную длительность курса лечения — не отменять самостоятельно назначенные препараты при наступлении облегчения;

  • при необходимости длительного курса лечения или в случае повторной антибиотикотерапии принимать назначенные противогрибковые средства для профилактики.

При лечении бронхиальной астмы посоветуйтесь с врачом о возможности использования небулайзеров. После ингаляций важно полоскать полость рта, чтобы не допустить негативного воздействия компонентов лекарства на слизистые.

Если кандидоз рта часто рецидивирует, лучше пройти комплексное обследование: стандартную диспансеризацию или использовать конкретные методы диагностики, которые подберет врач. Грибковые инфекции слизистых могут быть проявлением основного заболевания, о котором вы не знаете. Обратитесь к терапевту, чтобы выяснить точные причины и вовремя принять меры.

Сухость слизистой оболочки носа (жжение, зуд).: описание болезни, причины, симптомы, стоимость лечения в Москве


При недостаточном увлажнении слизистой носа человек испытывает ощущение жжения и зуда в носовых проходах, а часто еще и дискомфорт от появления в них корочек. Явление оставлять без внимания не следует. Когда сухость в носу и кровяные корки, причины и лечение которых хорошо изучены, наблюдаются дольше нескольких дней, потребуется проведение терапии.


Для увлажнения тканей носовых ходов в них имеются особые железы, продуцирующие слизь. Она предупреждает пересыхание нежной кожи слизистой и её растрескивание, а также увлажняет вдыхаемый воздух и не пропускает болезнетворные бактерии и вирусы в организм. Защищая его, реснички эпителия со слизью изгоняют из носа пыль и болезнетворных агентов. Если железы продуцируют мало секрета, или воздух содержит недостаточно влаги и расходуется чрезмерно быстро, возникает сильная сухость в носу. Повреждённые ткани теряют свою эластичность, на них появляются кровоточащие трещины, которые вызывают боль и неприятные ощущения.


Болезнь развивается в любом возрасте. Временная, она длится несколько дней по причине внешнего негативного воздействия и проходит сама. Если проблема сохраняется более 10 дней, требуется вмешательство специалиста. При самостоятельном лечении затянувшейся болезни можно нанести непоправимый вред слизистой, из-за чего восстановить в дальнейшем нормальную работу желёз не получится.

Сухость как симптом


Часто сухость слизистой носа может быть проявлением одного из его заболеваний. Для избавления от неё необходимо вылечить болезнь, спровоцировавшую данную проблему.


1. Катаральный ринит. При хроническом течении болезни происходит атрофирование слизистой с развитием её сухости.


2. Гипертрофический ринит. При патологическом разрастании слизистой оболочки носа происходит нарушение прохождения воздуха и оттока слизи, из-за чего образуются очаги иссушенной ткани.


3. Склерома. Инфекционное заболевание, при котором сочетаются заложенность носа и пересушенность слизистой. Больше других болезни подвержены женщины в возрасте от 15 до 20 лет. Заболевание опасно и может приводить к летальному исходу.


4. Синдром Шегрена. Воспаление и сухость слизистой распространяются не только на нос, а и на слюнные железы. При запущенном заболевании появляется сухость и прочих слизистых.


5. Сахарный диабет. Нарушается работа слизистых желёз в тканях на фоне нарушенных обменных процессов в организме.


6. Гормональные нарушения. В пожилом возрасте и при беременности они являются нормой и вызывают проблемы не только в носовых ходах, но и в носовой полости. В остальных случаях требуется корректировка состояния пациента.

Причины


Сухость в носу причины для появления может иметь внутренние и внешние. При первых она возникает как симптом основной болезни, а при вторых – как самостоятельное нарушение состояния здоровья. Провоцируют проблему длительное использование сосудосуживающих капель и ряда лекарственных препаратов, влияющих на работу слизистых, и частое применение промываний для носа без показаний для этого, а также патологии в его строении.


В отопительный период сухость во рту и в носу появляются вследствие недостаточной влажности воздуха в помещении. Исправляют эту ситуацию увлажнители, рассеивающие водяной пар, который при дыхании попадает на слизистые, отчего ее пересушенности не происходит.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ВИТАМИНА D НА ИММУННУЮ СИСТЕМУ | Снопов

1. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Дмитриева Ю.А. Современные представления о физиологической роли витамина D у здоровых и больных детей // Педиатрия, 2008. Т. 87, № 4. С.124-130. [Korovina N.A. Zakharova I.N., Dmitrieva Yu.A. Contemporary ideas about the physiological role of vitamin D in healthy and sick children. Pediatria =Pediatrics, 2008, Vol. 87, no. 4, pp. 124-130. (In Russ.)]

2. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Под ред. Кукеса В.Г, Стародубцева А.К. М.: ГЭ-ОТАР-Медиа, 2006. 640 с. [Clinical pharmacology and pharmacotherapy. Eds. Kukes V.G., Starodubtseva A.K. Moscow: GEOTAR-Media, 2006, 640 p. (In Russ.)].

3. Снопов С.А. Формирование иммунного ответа на вирусные и бактериальные антигены после курса ультрафиолетовых облучений в субэритемных дозах // Журнал инфектологии, 2012. Т. IV, № 3. С. 58-66. [Snopov S.A. Development of immunity against viral and bacterial antigens after repeated exposures to suberythemal doses of ultraviolet light. Jurnal Infectologii = Journal of Infectology, 2012, Vol. 4, no. 3, pp. 58-66. (In Russ.)]

4. Цывкина Е.А., Феденко Е.С., Пинегин Б.В. Сравнительная клинико-иммунологическая характеристика больных атопическим дерматитом и пиодермией на фоне персистирующей колонизации кожи S. Aureus // Российский аллергологический журнал, 2011. № 4, вып. 1. С. 416-418. [Tsivkina E.A., Fedenko E.S., Pinegin B.V. Comparative clinico-imunologic characterization of patients with atopic dermatitis and piodermia at the background of persistent skin colonization by S. Aureus. Rossiiskii Allergologicheskii Jurnal = Russian Allergy Journal, 2011, no. 4, issue 1, pp. 416-418. (In Russ.)]

5. Abuzeid W.M., Akbar N.A., Zacharek M.A. Vitamin D and Chronic Rhinitis. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 2012, Vol. 12, no.1, pp. 13-17.

6. Actor J.K., Olsen M., Jagannath C., Hunter R.L. Relationship of survival, organism containment, and granuloma formation in acute murine tuberculosis. J. Interferon Cytokine Res., 1999, Vol. 19, pp.1183-1193.

7. Adams J.S., Hewison M. Unexpected actions of vitamin D: new perspectives on the regulation of innate and adaptive immunity. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab., 2008, Vol. 4, no. 2, pp. 80-90.

8. Adamson A., Collins K., Laurence A., O’Shea J.J. The current STATus of lymphocyte signalling: new roles for old players (STATs in lymphocyte signalling). Curr. Opin. Immunol., 2009, Vol. 21, no. 2, pp. 161-166.

9. Adler H.S., Steinbrink K. Tolerogenic dendritic cells in health and disease: friend and foe. Eur. J. Dermatol., 2007, Vol. 17, no. 6, pp. 476-491.

10. Adorini L. 1,25-dihydroxyvitamin D3 analogs as potential therapies in transplantation. Curr. Opin. Investig. Drugs, 2002, Vol. 3, no. 10, pp. 1458-1463.

11. Adorini L. Tolerogenic dendritic cells induced by vitamin D receptor ligand enhance regulatory T cells inhibiting autoimmune diabetes. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2003, Vol. 98, pp. 258-261.

12. Adorini L., Penna G., Giarratana N., Uskokovic M. Tolerogenic dendritic cells induced by vitamin D receptor ligands enhance regulatory T cells inhibiting allograft rejection and autoimmune diseases. J. Cell. Biochem., 2003, Vol. 88, no. 2, pp. 227-233.

13. Adorini L. Intervention in autoimmunity: the potential of vitamin D receptor agonists. Cell. Immunol., 2005, Vol. 233, no. 2, pp. 115-124.

14. Adorini L., Amuchastegui S., Daniel K.C. Prevention of chronic allograft rejection by vitamin D receptor agonists. Immunol. Lett., 2005, Vol. 100, no. 1, pp. 34-41.

15. Adorini L., Penna G. Control of autoimmune diseases by the vitamin D endocrine system. Nature Clinical Practice Rheumatology, 2008, Vol. 4, pp. 404-412.

16. Adorini L., Penna G. Induction of tolerogenic dendritic cells by vitamin D receptor agonists. Exp. Pharmacol., 2009, Vol. 188, pp. 251-273.

17. Ahern P.P., Izcue A., Maloy K.J., Powrie E. The interleukin-23 in intestinal inflammation. Immunol. Rev., 2008, Vol. 226, pp. 147-159.

18. Ahn J., Yu K., Stolzenberg-Solomon R., Simon K.C., McCullough M.L., Gallicchio L., Jacobs E.J., Ascherio A., Helzlsouer K., Jacobs K.B., Li Q., Weinstein S.J., Purdue M., Virtamo J., Horst R., Wheeler W.,

19. Chanock S., Hunter D.J., Hayes R.B., Kraft P., Albanes D. Genome-wide association study of circulating vitamin D levels. Hum. Mol. Genet., 2010, Vol. 19, no. 13, pp. 2739-2745.

20. Alroy I., Towers T.L., Freedman L.P. Transcriptional repression of the interleukin2-gene by vitamin D3: direct inhibition of NFATp/AP-1 complex formation by nuclear hormone receptor. Mol. Cell. Biol., 1995, Vol. 15, pp. 5789-5799.

21. Alyasin S., Momen T., Kashef S., Alipour A., Amin R. The relationship between serum 25 hydroxyvitamin D levels and asthma in children. Asthma Allergy. Immunol. Res., 2011, Vol. 3, no. 4, pp. 251-265.

22. Ardalan M.R., Maljaei H., Shoja M.M., Piri A.R., Khosroshahi H.T., Noshad H., Argani H. Calcitriol started in the donor, expands the population of CD+CD25+T cells in renal transplant patients. Transplant. Proc., 2007, Vol. 39, no. 4, pp. 951-953.

23. Arguelles L.M., Langman C.B., Ariza A.J., Ali F.N., Dilley K., Price H., Liu X., Zhang S., Hong X., Wang B., Xing H., Li Z., Liu X., Zhang W., Xu X., Wang X. Heritability and environmental factors affecting vitamin D status in rural Chinese adolescent twins. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2009, Vol. 94, no. 9, pp. 3273-3281.

24. Arnedo-Pena A., Garcia-Marcos L, Fern ndez-Espinar J.F., Bercedo-Sanz A., Aguinaga-Ontoso I., Gonz lez-D az C., Carvajal-Urue a I., Busquet-Monge R., Su rez-Varela M.M., de Andoin N.G., Batlles-

25. Garrido J., Blanco-Quir s A., Varela A.L., Garc a-Hern ndez G. Sunny hours and variation in the prevalence of asthma in school children according to the International Study of Asthma and Allergies (ISAAC) Phase III in Spain. Int. J. Biometeorol., 2011, Vol. 55, no. 3, pp. 423-434.

26. Asian A., Triadafilopoulos G. Fish oil fatty acid supplementation in active colitis: a double-blind, placebocontrolled, cross-over study. Am. J. Gastroenterol., 1992, Vol. 87, no. 4, pp. 432-437.

27. B ck O., Blomquist H.K., Hernell O., Stenberg B. Does vitamin D intake during infancy promote the development of atopic allergy? Acta Derm. Venereol., 2009, Vol. 89, no. 1, pp. 28-32.

28. Bacon C.M., McVicar D.W., Ortaldo J.R., Rees R.C., O’Shea J.J., Johnston J.A. Interleukin 12 (IL-12) induces tyrosine phosphorylation of JAK2 and TYK2: differential use of Jun family tyrosine kinases by IL-2 and IL- 12. J. Exp. Med., 1995, Vol. 181, pp. 399-404.

29. Baeke F., Korf H., Overbergh L., Verstuyf A., Thorrez L., Van Lommel L., Waer M., Schuit F., Gysemans C., Mathieu C. The vitamin D analog, TX527, promotes a human CD4+CD25highCD127low regulatory T cell profile and induces a migratory signature specific for homing to sites of inflammation. J. Immunol., 2011, Vol. 186, pp. 132-142.

30. Balzarini L., Mancini C., Mouzakiti P., Confortini M., Marvisi M. Osteoporosis associated with chronic obstructive pulmonary disease and other respiratory diseases. Recent Prog. Med., 2011, Vol. 102, no. 9, pp. 359-366.

31. Ban Y., Taniyama M., Ban, Y. Vitamin D receptor gene polymorphism is associated with Graves’ disease in the Japanese population. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000, Vol. 85, pp. 4639-4643.

32. Barrat F.J., Cua D.J., Boonstra A., Richards D.F., Crain C., Savelkoul H.F., de Waal-Malefyt R., Coffman R.L., Hawrylowicz C.M., O’Garra A. In vitro generation of interleukin-10 producing regulatory CD4(+) T cells is induced by immunosuppressive drugs and inhibited by T helper type 1 (Th2)- and Th3-inducing cytokines. J. Exp. Med., 2002, Vol. 195, no. 5, pp. 603-616.

33. Bener A., Ehlayel M.S., Tulic M.K., Hamid Q. Vitamin D deficiency as a strong predictor of asthma in children. Int. Arch. Allergy Immunol., 2012, Vol. 157, no. 2, pp. 168-175.

34. Berndt A., Savage H.S., Stearns T.M., Paigen B. Genetic analysis of lung function in inbred mice suggest vitamin D receptor as candidate gene. Mol. Genet. Genomics, 2011, Vol. 286, pp. 237-246.

35. Bettelli E., Carrier Y., Gao W., Korn T., Strom T.B., Oukka M., Weiner H.L., Kuchroo V.K. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector Th27 and regulatory T cells. Nature, 2006, Vol. 441, no. 7090, pp. 235-238.

36. Bettelli E., Korn T., Oukka M., Kuchroo V.K. Induction and effector functions of T(H)17 cells. Nature, 2008, Vol. 453, no. 7198, pp. 1051-1057.

37. Bhalla A.K., Amento E.P., Krane S.M. Differential effects of 1,25-dihydroxy-vitamin D3 on human lymphocytes monocyte-macrophages.: inhibition of interleukin-2 and augmentation of intereukin-1 production. Cell Immunol., 1986, Vol. 98, no. 2, pp. 311-322.

38. Bhalla A.K., Amento E.P., Serog B., Glimcher L.H. 1,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits antigen-induced T-cell activation. J. Immunol., 1984, Vol. 133, no. 4, pp. 1748-1754.

39. Bikle D.D. Agents that affect bone mineral homeostasis: vitamin D. In: Basic and Clinical Pharmacology. Ed. Katzung B.G. McGraw-Hill, NY, USA, 2007, pp. 755-758.

40. Binkley N., Novotny R., Krueger D., Kawahara T., Daida Y.G., Lensmeyer G., Hollis B.W., Drezner M.K. Low vitamin D status despite abundant sun exposure. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007, Vol. 92, no. 6, pp. 2130-2135.

41. Biskobing D.M. COPD and osteoporosis. Chest, 2002, vol.121, no. 2, pp. 609-620.

42. Bitetto D., Fabris C., Falleti E., Fornasiere E., Fumolo E., Fontanini E., Cussigh A., Occhino G., Baccarani U., Pirisi M., Toniutto P. Vitamin D and the risk of acute allograft rejection following human liver transplantation. Liver Int., 2010, Vol. 30, no. 3, pp. 417-444.

43. Black P.N., Scragg R. Relationship between serum 25-hydroxyvitamin D and pulmonary function in the third national health and nutrition examination survey. Chest, 2005, Vol. 128, vo. 6, pp. 3792-3798.

44. Blanton D., Han Z., Bierschenk L., Linga-Reddy M.V., Wang H., Clare-Salzler M., Haller M., Schatz D., Myhr C., She J.X., Wasserfall C., Atkinson M. Reduced serum vitamin D-binding protein levels are associated with type 1 diabetes. Diabetes, 2011, Vol. 60, no. 10, pp. 2566-2570.

45. Bluestone J.A. Is CTLA-4 a master switch for peripheral T cell tolerance? J. Immunol., 1997, Vol. 158, no. 5, pp. 1989-1993.

46. Boks M.A., Kager-Groenland J.R., Haasjes M.S., Zwaginga J.J., van Ham S.M., ten Brinke A. IL- 10- generated tolerogenic dendritic cells are optimal for functional regulatory T cell induction . a comparative study of human clinical-applicable DC. Clin. Immunol., 2012, Vol. 142, no. 3, pp. 332-342.

47. Bonilla C., Gilbert R., Kemp J.P., Timpson N.J., Evans D.M., Donovan J.L., Hamdy F.C., Neal D.E., Fraser W.D., Davey S.G., Lewis S..J, Lathrop M., Martin R.M. Using genetic proxies for lifecourse sun exposure to assess the causal relationship of sun exposure with circulating vitamin D and prostate cancer risk. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2013, Vol. 22, no. 4, pp. 597-606.

48. Boonstra A., Barrat F.J., Crain C., Heath V.L., Savelkoul H.F., OЃfGarra A. 1ѓї,25-dihydroxyvitamin D3 has a direct effect on naive CD4(+) T cells to enhance the development of Th3 cells. J. Immunol., 2001, vol. 167, no. 1, pp. 4974-4980.

49. Bosse Y., Maghni K., Hudson T.J. 1ѓї,25-dihydroxy-vitamin D3 stimulation of bronchial smooth muscle cells induces autocrine, contractility and remodelling processes. Physiol. Genomics, 2007, Vol. 29, pp. 161-168.

50. Bosse Y., Lemire M., Poon A.H., Daley D., He J.Q., Sandford A., White J.H., James A.L., Musk A.W., Palmer L.J., Raby B.A., Weiss S.T., Kozyrskyj A.L., Becker A., Hudson T.J., Laprise C. Asthma and genes encoding components of the vitamin D pathway. Respir Res., 2009, Vol. 10, p. 98.

51. Bouillon R., Carmeliet G., Verlinden L., van Etten E.., Verstuyf A., Luderer H.F., Lieben L., Mathieu C.,

52. Demay M. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice. Endocr. Rev., 2008, Vol. 29, no. 6, pp. 726-776.

53. Boushey H.A. Jr., Corry D.B., Fahy J.V. Asthma. In: Textbook of Respiratory Medicine. Eds. Murray J.F., Nadel J.A. Saunders, PA, USA, 2000, pp. 1256-1261.

54. Brehm J.M., Schuemann B., Fuhlbrigge A.L., Hollis B.W., Strunk R.C., Zeiger R.S., Weiss S.T., Litonjua A.A. Childhood Asthma Management Program Research Group. Serum vitamin D levels and severe asthma exacerbations in the Childhood Asthma Management Program study. J. Allergy Clin. Immunol., 2010, Vol. 126, no. 1, pp. 52-58.e5.

55. Brennan A., Katz D.R., Nunn J.D., Brennan A., Katz D.R., Nunn J.D. Dendritic cells from human tissues express receptors for the immunoregulatory vitamin D3 metabolite, dihydroxycholecalciferol. Immunology, 1987, Vol. 61, no. 4, pp. 457-461.

56. Br ndum-Jacobsen P., Benn M., Tybjaerg-Hansen A., Nordestgaard B.G. 25-Hydroxyvitamin D concentrations and risk of venous thromboembolism in the general population with 18 791 participants. J. Thromb. Haemost., 2013, Vol. 11, no. 33, pp. 423-431.

57. Brown S.J. The role of vitamin D in multiple sclerosis. Ann. Pharmacother., 2006, Vol. 40, no. 6, pp. 1158-1161.

58. Bruce D., Yu S., Ooi J.H., Cantorna M.T. Converging pathways lead to overproduction of IL-17 in the absence of vitamin D. Int. Immunol., 2011, Vol. 23, pp. 519-526.

59. Byrne S.N. How much sunlight is enough? Photochem. Photobiol. Sci., 2014, Vol. 13, pp. 840-852.

60. Camargo C.A. Jr, Rifas-Shiman S.L., Litonjua A.A., Rich-Edwards J.W., Weiss S.T., Gold D.R., Kleinman K., Gillman M.W. Maternal intake of vitamin D during pregnancy and risk of recurrent wheeze in children at 3 y of age. Am. J. Clin. Nutr., 2007, Vol. 85, no. 3, pp. 788-795.

61. Camargo C.A. Jr., Ingham T., Wickens K., Thadhani R., Silvers K.M., Epton M.J., Town G.I., Pattemore P.K., Espinola J.A., Crane J.; New Zealand Asthma and Allergy Cohort Study Group. Cord-blood 25-hydroxyvitamin D levels and risk of respiratory infection, wheezing, and asthma. Pediatrics, 2011, vol. 127, no. 1, pp. e180-e187.

62. Cannell J.J., Vieth R., Umhau J.C., Holick M.F., Grant W.B., Madronich S., Garland C.F., Giovannucci E. Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol. Infect., 2006, Vol. 134, pp. 1129-1140.

63. Cantorna M.T., Hayes C.E., DeLuca H.F. 1,25-dihydroxyvitamin D3 reversibly blocks the progression of relapsing encephalomyelitis, a model of multiple sclerosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, Vol. 93, no. 15, pp. 7861- 7864.

64. Cantorna M.T., Munsick C., Bemiss C., Mahon B.D. 1,25-dihydroxycholecalciferol prevents and ameliorates symptoms of experimental murine inflammatory bowel disease. J. Nutr., 2000, Vol. 130, no. 11, pp. 2648-2652.

65. Cantorna M.T., Mahon B.D. Mounting evidence for vitamin D as an environmental factor affecting autoimmune disease prevalence. Exp. Biol. Med.(Maywood), 2004, Vol. 229, no. 11, pp. 1136-1142.

66. Cantorna M.T., Zhu Y., Froicu M., Wittke A. Vitamin D status, 1,25-dihydroxyvitamin D3, and the immune system. Am. J. Clin. Nutr., 2004, Vol. 80, Suppl. 6, pp.1717S-1720S.

67. Cantorna, M.T. Vitamin D and its role in immunology: multiple sclerosis, and inflammatory bowel disease. Progr. Biophys. Mol. Biol., 2006, Vol. 92, pp. 60-64.

68. Cantorna M.T. Vitamin D and multiple sclerosis: an update. Nutr. Rev., 2008, Vol. 66, pp. S135-S138.

69. Cantorna M.T., Yu S., Bruce D. The paradoxical effects of vitamin D on type 1 mediated immunity. Mol. Aspects Med., 2008, Vol. 29, pp. 369-375.

70. Cantorna M.T. Mechanism underlying the effect of vitamin D on the immune system. Proc. Nutr. Soc. 2010, Vol. 63, pp. 286-289.

71. Cantorna M.T., Zhao J., Yang L. Vitamin D, invariant natural killer T-cells and experimental autoimmune disease. Proc. Nutr. Soc., 2011, Vol. 14, pp. 1-5.

72. Cantorna S.J., Woodward W.D., Hayes C.E., DeLuca H.E. 1,25-dihydroxyvitamin D3 is a positive regulator for two anti-encephalitogenic cytokines TGF-ѓА and IL-4. J. Immunol., 1998, Vol. 160, pp. 5314-5319.

73. Carlberg C., Campbell M.J. Vitamin D receptor signaling mechanisms: integrated actions of a well-defined transcription factor. Steroids, 2013, Vol. 78, no. 2, pp. 127-136.

74. Carroll K.N., Gebratsadik T., Larkin E.K., Dupont W.D., Liu Z., Van Driest S., Hartert T.V. Relationship of maternal vitamin D level and infant respiratory disease. Am. J. Obstet. Gynecol., 2011, Vol. 205, no. 3, pp. 215.e1-215.e7.

75. Cella M., Facchetti F., Lanzavecchia A., Colonna M. Plasmacytoid dendritic cells activated by inluenza virus and CD40L drive a potent Th2 polarization. Nat. Immunol., 2000, Vol. 1, no. 4, pp. 305-310.

76. Chang S.H., Chung Y., Dong C. Vitamin D suppresses Th27 cytokine production by inducing C/EBP homologous protein (CHOP) expression. J. Biol. Chem., 2010, Vol. 285, no. 50, pp. 38751-38755.

77. Chaudhry A., Samstein R.M., Treuting P., Liang Y., Pils M.C., Heinrich J.M., Jack R.S., Wunderlich F.T., Bruning J.C., M ller W., Rudensky A.Y. Interleukin-10 signaling in regulatory T cells is required for suppression of Th27 cell-mediated inflammation. Immunity, 2011, Vol. 34, no. 4, pp. 566-578.

78. Chen S., Sims G.P., Chen X.X., Gu Y.Y., Chen S., Lipsky P.E. Modulatory effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on human cell differentiation. J. Immunol., 2007, Vol. 179, no. 3, pp. 1634-1647.

79. Cheng J.B., Levine M.A., Bell N.H., Mangelsdorf D.J., Rissel D.W. Genetic evidence that human CYP2R1 enzyme is a key vitamin D 25-hydroxylase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, Vol. 101, no. 20, pp. 7711-7715.

80. Cheng T.Y., Neuhouser M.L. Serum 25-hydroxyvitamin D, vitamin A, and lung cancer mortality in the US population: a potential nutrient-nutrient interaction. Cancer Causes Control, 2012, Vol. 23, no. 9, pp. 1557-1565.

81. Chi A., Wildfire J., McLoughlin R., Wood R.A., Bloomberg G.R., Kattan M., Gergen P., Gold D.R., Witter F., Chen T., Holick M., Visness C., Gern J., OЃfConnor G.T. Umbilical cord plasma 25-hydroxyvitamin D concentration and immune function at birth: the Urban Environment and Childhood Asthma study. Clin. Exp. Allergy, 2011, Vol. 41, no. 6, pp. 842-850.

82. Chinellato I., Piazza M., Sandri M., Peroni D., Piacentini G., Boner A.L. Vitamin D serum levels and markers of asthma control in Italian children. J. Pediatr., 2011, Vol. 158, no. 3, pp. 437-441.

83. Chishimba L., Thickett D.R., Stockley R.A., Wood A.M. The vitamin D axis in the lung: a key role for vitamin D-binding protein. Thorax, 2010, Vol. 65, no. 5, pp. 456-462.

84. Cippitelli M., Santoni A. Vitamin D3: transcriptional modulator of the interferon-ѓБ gene. Eur. J. Immunol., 1998, Vol. 28, no. 10, pp. 3017-3030.

85. Clifford R.L., Knox A.J. Vitamin D . a new treatment for airway remodelling in asthma? Br. J. Pharmacol., 2009, Vol. 158, no. 6, pp. 1426-1428.

86. Colin E.M., Asmawidjaja P.S., van Hamburg J.P., Mus A.M., van Driel M., Hazes J.M., van Leeuwen J.P., Lubberts E. 1,25-dihydroxyvitamin D3 modulates Th27 polarization and interleukin-22 expression by memory T cells from patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2010, Vol. 62, no. 1, pp. 132-142.

87. Colston K.W., Chander S.K., Mackay A.G., Coombes R.C. Effects of synthetic vitamin D analogues on breast cancer cell proliferation in vivo and in vitro. Biochem. Pharmacol., 1992, Vol. 44, pp. 693-702.

88. Consolini R., Pala S., Legitimo A., Crimaldi G., Ferrari S., Ferrari S. Effects of vitamin D on the growth of normal and malignant B cell progenitors. Clin. Exp. Biol. Med., 2001, Vol. 126, no. 2, pp. 214-219.

89. Coussens A.K., Wilkinson R.J., Hanifa Y., Nikolayevskyy V., Elkington P.T., Islam K., Timms P.M., Venton T.R., Bothamley G.H., Packe G.E., Darmalingam M., Davidson R.N., Milburn H.J., Baker L.V., Barker R.D., Mein C.A., Bhaw-Rosun L., Nuamah R., Young D.B., Drobniewski F.A., Griffiths C.J., Martineau A.R. Vitamin D accelerates resolution of inflammatory responses during tuberculosis treatment. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012, Vol. 109, no. 38, pp. 15449-15454.

90. Coussens A., Timms P.M., Boucher B.J., Venton T.R., Ashcroft A.T, Skolimowska K.H., Newton SM, Wilkinson K.A., Davidson R.N., Griffiths C.J., Wilkinson R.J., Martineau A.R. 1ѓї,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits matrix metalloproteinases induced by Mycobacterium tuberculosis infection. Immunology, 2009, Vol. 127, no. 4, pp. 539-548.

91. Cutolo M., Pizzorni C., Sulli A. Vitamin D endocrine sysem involvement in autoimmune rheumatic diseases. Auoimmun. Rev., 2011, Vol. 11, no. 2, pp. 84-87.

92. D’Ambrosio D., Cippitelli M., Cocciolo M.G., Mazzeo D., Di Lucia P., Lang R., Sinigaglia F., Panina-Bordignon P. Inhibition of IL-12 production by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Involvement of NF-kappaB

93. downregulation in transcriptional repression of the p40 gene. J. Clin. Invest., 1998, Vol. 101, no. 1, pp. 252-262.

94. Damera G., Fogle H.W., Lim P., Goncharova E.A., Zhao H., Banerjee A., Tliba O., Krymskaya V.P., Panettieri R.A. Jr. Vitamin D inhibits growth of human airway smooth muscle cells through growth factor-induced phosphorylation of retinoblastoma protein and checkpoint kinase 1. Br. J. Pharmacol., 2009, Vol. 158, no. 6, pp. 1429-1441.

95. DeBlaker-Hohe D.F., Yamauchi A., Yu C.R., Horvath-Arcidiacorno J.A., Bloom E.T. IL-12 synergizes with lymphokine-activated c ytotoxicity and perforin and granzyme expression in fresh human NK cells. Cell. Immunol., 1995, Vol. 165, no. 1, pp. 33-43.

96. Devereux G., Litonjua A.A., Turner S.W., Craig L.C., McNeill G., Martindale S., Helms P.J., Seaton A., Weiss S.T. Maternal vitamin D intake during pregnancy and early childhood wheezing. Am. J. Clin. Nutr., 2007, Vol. 85, no. 3, pp. 853-859.

97. Devereux G., Macdonald H., Hawrylowicz C. Vitamin D and asthma. Am. J. Respir. Crit. Care, 2009, Vol. 179, pp. 739-740.

98. Dijk A., van, Veldhuizen E.J.A., Haagsman H.P. Avian defensins. Vet. Immunol. Immunopathol., 2008, Vol. 124, pp. 1-18.

99. Dilworth F.J., Chambon P. Nuclear receptors coordinate the activities of chromatin remodeling complexes and coactivators to facilitate initiation of transcription. Oncogene, 2001, Vol. 20, no. 24, pp. 3047-3054.

100. Disanto G., Morahan J.M., Barnett M.H., Giovannoni G., Ramagopalan S.V. The evidence for a role of B cells in multiple sclerosis. Neurology, 2012, Vol. 78, no. 11, pp. 823-832.

101. Dong C. Th27 cells in development: an updated view of their molecular identity and genetic programming. Nat. Rev. Immunol., 2008, Vol. 8, no. 5, pp. 337-348.

102. Drocourt L., Ourlin J.C., Pascussi J.M., Maurel P., Vilarem M.J. Expression of CYP3A4, CYP2B6, and CYP2C9 is regulated by the vitamin D receptor pathway in primary human hepatocytes. J. Biol. Chem., 2002, Vol. 277, no. 28, pp. 25125-25132.

103. Du R., Litonjua A.A., Tantisira K.G., Lasky-Su J., Sunyaev S.R., Klanderman B.J., Celedón J.C., Avila L., Soto-Quiros M.E., Weiss S.T. Genome-wide association study reveals class I MHC restricted T-cell-associated molecule gene (CRTAM) variants interact with vitamin D levels to affect asthma exacerbations. J. Allergy Clin. Immunol., 2012, Vol. 129, no. 2, pp. 368-373.e5.

104. Duckers J.M., Evans B.A., Fraser W.D., Stone M.D., Bolton C.E., Shale D.J. Low bone mineral density in men with chronic obstructive pulmonary disease. Respir. Res., 2011, Vol. 12, p. 101.

105. Eagar T.N., Tompkins S.M., Miller S.D. Helper T-cell subsets and control of the inflammatory response. In: Clinical Immunology. Eds. Rich R.R., Fleisher T.A., Shearer W.T., Kotzin B.L., Schroeder J.R. Mosby, London, UK, 2001, pp. 16.1-16.12 (in Section 2, Chapter 16).

106. Ehlayel M.S., Bener A., Sabbah A. Is high prevalence of vitamin D deficiency evidence for asthma and allergy risks? Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol., 2011, Vol. 43, no. 3, pp. 81-88.

107. Engelman C.D., Meyers K.J., Ziegler J.T., Taylor K.D., Palmer N.D., Haffner S.M., Fingerlin T.E., Wagenknecht L.E., Rotter J.I., Bowden D.W., Langefeld C.D., Norris J.M. Genome-wide association study of vitamin D concentrations in Hispanic Americans: the IRAS family study. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2010, Vol. 122, no. 4, pp. 186-192.

108. Erkkola M., Kaila M., Nwaru B.I., Kronberg-Kippilä C., Ahonen S., Nevalainen J., Veijola R., Pekkanen J., Ilonen J., Simell O., Knip M., Virtanen S.M. Maternal vitamin D intake during pregnancy is inversely associated with asthma and allergic rhinitis in 5-year-old children. Clin. Exp. Allergy, 2009, vol. 39, no. 6, pp. 875-882.

109. Faridar A., Eskandari G., Sahraian M.A., Minagar A., Azimi A. Vitamin D and multiple sclerosis: a critical review and recommendations on treatment. Acta Neurol. Belg., 2012, Vol. 112, no. 4, pp. 327-333.

110. Finklea J.D., Grossmann R.E., Tangpricha V. Vitamin D and chronic lung diseases: a review of molecular mechanisms and clinical studies. Adv. Nutr., 2011, Vol. 2, no. 3, pp. 244-253.

111. Forte L.R., Nickols G.A., Anast C.S. Renal adenylate cyclase and the interrelationship between parathyroid hormone and vitamin D in the regulation of urinary phosphate and adenosine cyclic 3’,5’-monophosphate excretion. J. Clin. Invest., 1976, Vol. 57, no. 3, pp. 559-568.

112. Franco C.B., Paz-Filho G., Gomes P.E., Nascimento V.B., Kulak C.A, Boguszewski C.L., Borba V.Z. Chronic obstructive pulmonary disease is associated with osteoporosis and low levels of vitamin D. Osteoporos. Int., 2009, Vol. 20, no. 11, pp. 1881-1887.

113. Freishtat R.J., Iqbal S.F., Pillai D.K., Klein C.J., Ryan L.M., Benton A.S., Teach S.J. High prevalence of vitamin D deficiency among inner-city African American youth with asthma in Washington, DC. J. Pediatr., 2010, Vol. 156, no. 6, pp. 948-952.

114. Friederich M., Dieseng D., Cordes T., Fisher D., Becker S., Chen T.C., Flanagan J.N., Tangrpricha V., Gherson I., Holick M.F., Reichrath J. Analysis of 25-Hydroxyvitamin D3-1б-hydroxylase in normal and malignant breast tissues. Anticancer research, 2006, Vol. 2, pp. 2615-2620.

115. Froicu M., Weaver V., Wynn T.A, McDowell M.A, Welsh J.E, Cantorna M.T. A crucial role for the vitamin D receptor in experimental bowel diseases. Mol. Endocrinol., 2003, Vol. 17, no. 12, pp. 2386-2392.

116. Fu S., Zhang N., Yopp A.C., Chen D., Mao M., Chen D., Zhang H., Ding Y., Bromberg J.S. 12 TGF-в induces FoxP3+ T regulatory cells from CD4+CD25+ precursors. Am. J. Transplant., 2004, vol. 4, no. 10, pp. 1614-1627.

117. Gale C.R., Robinson S.M., Harvey N.C., Javaid M.K., Jiang B., Martyn C.N., Godfrey K.M., Cooper C.; Princess Anne Hospital Study Group. Maternal vitamin D status during pregnancy and child outcomes. Eur. J. Clin. Nutr., 2008, Vol. 62, no. 1, pp. 68-77.

118. Ganz T. Defensins: antimicrobial peptides of innate immunity. Nat. Rev. Immunol., 2003, Vol. 3, no. 9, pp. 710-720.

119. Garcia-Lozano J.R., Gonzalez-Escribano M.F., Valenzuela A., Garcia A., N ez-Rold n A. Association of vitamin D receptor genotypes with early onset rheumatoid arthritis. Eur. J. Immunogenet., 2001, vol. 28, no. 1, pp. 89-93.

120. Garland C.F., Garland F.C., Gorham E.D., Lipkin M., Newmark H., Mohr S.B., Holick M.F. The role of vitamin D in cancer prevention. Am. J. Public Health, 2006, Vol. 96, no. 2, pp. 252-61.

121. Gately M.K., Warrier R.R., Honasoge S., Carvajal D.M., Faherty D.A., Connaughton S.E., Anderson T.D.,

122. Sarmiento U., Hubbard B.R., Murphy M. Administration of recombinant IL-12 to normal mice enhances cytolytic lymphocyte activity and induces production of IFN-г in vivo. Int. Immunol., 1994, vol. 6, no. 1, pp. 157-167.

123. Gerber A.N., Sutherland E.R. Vitamin D, asthma: another dimension. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2011, Vol. 184, no. 12, pp. 1324-1325.

124. Ghoreschi K., Laurence A., Yang X.P., Tato C.M., McGeachy M.J., Konkel J.E., Ramos H.L., Wei L., Davidson T.S, Bouladoux N., Grainger J.R, Chen Q., Kanno Y., Watford W.T., Sun H.W., Eberl G., Shevach E.M., Belkaid Y., Cua D.J., Chen W., O’Shea J.J. Generation of pathogenic T(H)17 cells in the absence of TGF-в signalling. Nature, 2010, Vol. 467, no. 7318, pp. 967-971.

125. Giangreco A.A., Nonn L. The sum of many small changes: microRNAs are specifically and potentially globally altered by vitamin D(3) metabolites. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol., 2013, Vol. 136, pp. 86-93.

126. Gilbert C.R., Arum S.M., Smith C.M. Vitamin D deficiency and chronic lung disease. Can. Respir. J., 2009, Vol. 16, no. 3, pp. 75-80.

127. Glass C.K., Rosenfeld M.G. The regulator exchange in transcriptional functions of nuclear receptors. Genes Dev., 2000, Vol. 14, pp. 121-141.

128. Gombart A.F., Bhan I., Borregaard N., Tamez H., Camargo C.A. Jr, Koeffler H.P., Thadhani R. Low plasma level of cathelicidin antimicrobial peptide (hCAP18) predicts increased infectious disease mortality in patients undergoing hemodialysis. Clin. Infect. Diseases, 2009, Vol. 48, pp. 418-424.

129. Gonz lez Pardo V., Boland R., de Boland A.R. Vitamin D receptor levels and binding are reduced in aged rat intestinal subcellular fractions. Biogerontology, 2008, Vol. 9, pp. 109-118.

130. Gorman S., Judge M.A., Hart P.H. Gene regulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3 in CD4+CD25+ cells is enabled by IL-2. J. Invest. Dermatol., 2010, Vol. 130, no. 10, pp. 2368-2376.

131. Goswami R., Marwaha R.K., Gupta N., Tandon N., Sreenivas V., Tomar N., Ray D., Kanwar R., Agarwal R. Prevalence of vitamin D deficiency and its relationship with thyroid autoimmunity in Asian Indians: a communitybased survey. Br. J. Nutr., 2009, Vol. 102, pp. 382-386.

132. Grant W.B. The roles of vitamin D, temperature and viral infections in seasonal risk of acquiring asthma. Am. J. Respir. Crit. Care, 2009, Vol. 179, pp. 1072-1073.

133. Grant W.B., Tangpricha V. Vitamin D: Its role in disease prevention. Dermatoendocrinol., 2012, vol. 4, no. 2, pp. 81-83.

134. Gregori S., Bacchetta R., Hauben E., Battglia M., Roncarolo M.G. Regulatory T cells: prospective for clinical application in hematopoetic stem cell transplantation. Curr. Opin. Hematol., 2005, Vol. 12, no. 6, pp. 451-456.

135. Griffin M.D., Lutz W.H., Phan V.A., Bachman L.A., McKean D.J., Kumar R. Potent inhibition of cell differentiation and maturation by vitamin D analogs. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, vol. 270, no. 3, pp. 701- 708.

136. Gupta A., Sjoukes A., Richards D., Banya W., Hawrylowicz C., Bush A., Saglani S. Relationship between serum vitamin D, disease severity and airway remodelling in children with asthma. Am. J. Crit. Care Med., 2011, Vol. 184, no. 12, pp. 1342-1349.

137. Gupta A., Dimeloe S., Richards D.F., Bush A., Saglani S., Hawrylowicz C.M. Vitamin D binding protein and asthma severity in children. J. Allergy Clin. Immunol., 2012, Vol. 129, no. 6, pp. 1669-1671.

138. Guzey M., Kitada S., Reed J.C. Apoptosis induction by 1б,25-dihydroxyvitamin D3 in prostate cancer. Mol. Cancer Ther., 2002, Vol. 1, pp. 667-677.

139. Gy rffy B., V s rhelyi B., Krikovszky D., Mad csy L., Tordai A., Tulassay T., Szab A. Gender specific association of vitamin D receptor polymorphism combinations with type 1 diabetes mellitus. Eur. J. Endocrinol., 2002, Vol. 147, no. 6, pp. 803-806.

140. Hanley D.A., Davison K.S. Vitamin D insufficiency in North America. J. Nutr., 2005, vol. 135, no. 2, pp. 332-337.

141. Hansdottir S., Monick M.M. Vitamin D effects on lung immunity and respiratory diseases. Vitam. Horm., 2011, Vol. 86, pp. 217-237.

142. Harinarayan C.V., Joshi S.R. Vitamin D status in India – its implications and remedial measures. J. Association of Physicians of India, 2009, Vol. 5, pp. 40-48.

143. Harrington L.E., Hatton R.D., Mangan P.R., Turner H., Murphy T.L., Murphy K.M., Weaver C.T. Interleukin-17 producing CD4+ helper type effector cells develop via a lineage distinct fom the helper type 1 and 2 lineages. Nat. Immunobiol., 2005, Vol. 6, no. 11, pp. 1123-1132.

144. Harris S.S. Vitamin D in type 1 diabetes prevention. J. Nutr., 2005, Vol. 135, no. 2, pp. 323-325.

145. Hart P.H., Gorman S., Finlay-Jones J.J. Modulation of the immune system by UV radiation: more than just the effects of vitamin D? Nat. Rev. Immunol., 2011, Vol. 11, pp. 584-596.

146. Hart P.H. Vitamin D supplementation, moderate sun exposure, and control of immune diseases. Discov Med., 2012, Vol. 13, no. 73, pp. 397-404.

147. Hartmann B., Riedel R., J rss K., Loddenkemper C., Steinmeyer A., Z gel U., Babina M., Radbruch A., Worm M. Vitamin D receptor activation improves allergen-triggered eczema in mice. J. Invest. Dermatol., 2012, Vol. 132, no. 2, pp. 330-336.

148. Hayes C.E., Cantorna M.T., DeLuca H.F. Vitamin D and multiple sclerosis. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1997, Vol. 216, no. 1, pp. 21-27.

149. Hayes C.E., Nashold F.E., Spach K.M., Pedersen L.B. The immunological functions of the vitamin D endocrine system. Cell. Mol. Biol. (Noisy-Le-Grand), 2003, Vol. 49, no. 2, pp. 277-300.

150. Helzlsouer K.J., Gallicchio L. Shedding light on serum vitamin D concentrations and the risk of rarer cancers. Anticancer Agents Med. Chem., 2013, Vol. 13, no. 1, pp. 65-69.

151. Herr C., Shaykhiev R., Bals R. The role of cathelicidin and defensins in pulmonary inflammatory diseases. Expert Opin. Biol. Ther., 2007, Vol. 7, no. 9, pp. 1449-1461.

152. Herr C., Greulich T., Koczulla R., Meyer S., Zakharkina T., Branscheidt M., Eschmann R., Bals R. The role of vitamin D in pulmonary disease: COPD, asthma, infection and cancer. Respir. Res., 2011, vol. 12, no. 1, p. 31.

153. Hewison M., Freeman L., Hughes S.V., Evans K.N., Bland R., Eliopoulos A.G., Kilby M.D., Moss P.A., Chakraverty R. Differential regulation of vitamin D receptor and its ligand in human monocyte-derived dendritic cells. J. Immunol., 2003, Vol. 170, no. 11, pp. 5382-5390.

154. Hewison M. An update on vitamin D and human immunity. Clin Endocrinol., 2012, Vol. 76, no. 3, pp. 315-325.

155. Ho S.L., Alappat L., Awad A.B. Vitamin D and multiple sclerosis. Crit. Rev. Food Sci. Nutr., 2012, Vol. 52, no. 11, pp. 980-987.

156. Hobaus J., Thiem U., Hummel D.M., Kallay E. Role of calcium, vitamin D, and the extrarenal vitamin D hydroxylases in carcinogenesis. Anticancer Agents Med. Chem., 2013, Vol. 13, no. 1, pp. 20-35.

157. Holick M.F. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health. Mayo Clin. Proc., 2006, Vol. 81, no. 3, pp. 353-373.

158. Holick M.F. Vitamin D status: measurement, interpretation and clinical application. Ann. Epidemiol., 2009, Vol. 19, pp. 73-78.

159. Holick M.F. Evidence-based D-bate on health benefits of vitamin D revisited. Dermatoendocrinol., 2012, Vol. 4, no. 2, pp. 183-190.

160. Holick M.F. Vitamin D, sunlight and cancer connection. Anticancer Agents Med Chem., 2013, vol. 13, pp. 70-82.

161. Hollams E.M., Hart P.H., Holt B..J., Serralha M., Parsons F., de Klerk N.H., Zhang G., Sly P.D., Holt P.G. Vitamin D and atopy and asthma phenotypes in children: a longitudinal cohort study. Eur. Respir. J., 2011, Vol. 38, no. 6, pp. 1320-1327.

162. Hori S., Nomura T., Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science, 2003, Vol. 299, no. 5609, pp. 1057-1061.

163. Hughes D.A., Norton R. Vitamin D and respiratory health. Clin. Exp. Immunol., 2009, Vol. 158, no. 1, pp. 20-25.

164. Hughes A.M., Lucas R.M., Ponsonby A.L., Chapman C., Coulthard A., Dear K., Dwyer T., Kilpatrick T.J., McMichael A.J., Pender M.P., Taylor B.V., Valery P., van der Mei I.A., Williams D. The role of latitude, ultraviolet radiation exposure and vitamin D in childhood asthma and hayfever: an Australian multicenter study. Pediatr. Allergy Immunol., 2011, Vol. 22, no. 3, pp. 327-333.

165. Hullett D.A., Laeseke P.F., Malin G., Nessel R., Sollinger H.W, Becker B.N. Prevention of chronic allograft nephropathy with vitamin D. Transpl. Int., 2005, Vol. 18, no. 10, pp. 1175-1186.

166. Hullett D.A., Cantorna M.T., Redaelli C., Humpal-Winter J., Hayes C.E., Sollinger H.W., Deluca H.F. Prolongation of allograft survival by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Transplantation, 1998, Vol. 66, no. 7, pp. 824-828.

167. Hypp nen E., Sovio U., Wjst M., Patel S., Pekkanen J., Hartikainen A.L., J rvelinb M.R. Infant vitamin D supplementation and allergic conditions in adulthood: northern Finland birth cohort 1966. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2004, no. 1037, pp. 84-95.

168. Ikeda U., Wakita D., Ohkuri T., Chamoto K., Kitamura H., Iwakura Y., Nishimura T. 1α,25-dihydroxyvitamin D3 and all-trans retinoic acid synergistically inhibit the differentiation and expansion of the Th27 cells. Immunol. Lett., 2010, Vol. 134, no. 1, pp. 7-16.

169. Imazeki I., Matsuzaki J., Tsuji K., Nishimura T. Immunomodulating effect of vitamin D3 derivatives on type-1 cellular immunity. Biomed. Res., 2006, Vol. 27, pp. 1-9.

170. Ito I., Nagai S., Hoshino Y., Muro S., Hirai T., Tsukino M., Mishima M.. Risk and severity of COPD is associated with the group-specific component of serum globulin 1F allele. Chest, 2004, Vol. 125, no. 1, pp. 63-70.

171. Janssens W., Bouillon R., Claes B., Carremans C., Lehouck A., Buysschaert I., Coolen J., Mathieu C., Decramer M., Lambrechts D. Vitamin D deficiency is highly prevalent in COPD and correlates with variants in the vitamin D-binding gene. Thorax, 2010, Vol. 65, no. 3, pp. 215-220.

172. Janssens W., Mathieu C., Boonen S., Decramer M. Vitamin D deficiency and chronic obstructive pulmonary disease: vicious circle. Vitam. Horm., 2011, Vol. 86, pp. 379-399.

173. Jeffery L.E., Burke F., Mura M., Zheng Y., Qureshi O.S., Hewison M., Walker L.S., Lammas D.A., Raza K., Sansom D.M. 1,25-dihydxroxyvitamin D3 and IL-2 combine to inhibit T cell production of inflammatory cytokines and promote development of regulatory T cells expressing CTLA-4 and FoxP3. J. Immunol., 2009, Vol. 183, no. 9, pp. 5458-5467.

174. Johnson-Huang L.M., Su rez-Fari as M., Sullivan-Whalen M., Gilleaudeau P., Krueger J.G., Lowes M.A. Effective narrow-band UVB radiation therapy suppresses the IL-23/IL-17 axis in normalized psoriasis plaques. J. Invest. Dermatol., 2010, Vol. 130, no. 11, pp. 2654-2663.

175. Joshi S., Pantalena L.C., Liu X.K., Gaffen S.L., Liu H., Rohowsky-Kochan C., Ichiyama K., Yoshimura A., Steinman L., Christakos S., Youssef S. 1,25-dihydoxyvitamin D(3) ameliorates Th27 autoimmunity via transcriptional modulation of interleukin 17A. Mol. Cell. Biol., 2011, Vol. 31, no. 17, pp. 3653-3669.

176. Jonuleit H., Schmitt E. The regulatory T cell family: distinct subsets and their interactions. J. Immunol., 2003, Vol. 171, pp. 6323-6327.

177. J rgensen N.R., Schwarz P., Holme I., Henriksen B.M., Petersen L.J., Backer V. The prevalence of osteoporosis in patients with chronic obstuctive pulmonary disease: a cross sectional study. Respir. Med., 2007, Vol. 101, no. 1, pp. 177-185.

178. Joseph R.W., Bayraktar U.D., Te Kon Kim, St. John L.S., Popat U., Khalili J., Molldrem J.J., Wieder E.D., Komanduri K.V. Vitamin D receptor upregulation in alloreactive human T cells. Human Immunology, 2012, Vol. 73, pp. 693-698.

179. Kadowaki N., Antonenko S., Lau J.Y., Liu Y.J. Natural interferon α/β-producing cells link innate and adaptive immunity. J. Exp. Med., 2000, Vol. 192, no. 2, pp. 219-226.

180. Kamen D., Aranow C. Vitamin D in systemic lupus erythematosus. Curr. Opin. Rheumatol., 2008, Vol. 20, pp. 532-537.

181. Kennedy J., Rossi D.L., Zurawski S.M., Vega F. Jr., Kastelein R.A., Wagner J.L., Hannum C.H., Zlotnik A. Mouse IL-17: a cytokine preferentially expressed by alpha beta TCR+ CD4-CD8-T cells. J. Interferon Cytokine Res., 1996, Vol. 16, no. 8, pp. 611-617.

182. Khoo A.-L., Chai L., Koenen H., Joosten I., Netea M., van der Ven A. Translating the role of vitamin D3 in infectious diseases. Crit. Rev. Microbiol., 2012, Vol. 38, no. 2, pp. 122-135.

183. Кhoo A.-L. Chai L.Y A, Koenen H.J.P.M., Sweep F.C.G.J., Joosten I., Netea M.G., van der Ven A.J.A.M., Regulation of cytokine responses by seasonality of vitamin D status in healthy individuals. Clin. Exp. Immun., 2011, Vol. 164, pp. 72-79.

184. Кhoo A.-L., Chai L.Y. A., Koenen H.J.P.M., Kullberg B.-J., Joosten I., van der Ven A.J.A.M., Netea M.G. 1,25-dihydroxyvitamin D3 modulates cytokine production induced by Candida albicans: impact of seasonal variation of immune responses. J. Infect. Diseases, 2011, Vol. 203, pp. 122-130.

185. Kogawa M., Findlay D.M., Anderson P.H., Ormsby R., Vincent C., Morris H.A., Atkins G.J. Osteoclastic metabolism of 25(OH)-vitamin D3: a potential mechanism for optimization of bone resorption. Endocrinology, 2010, Vol. 151, no. 10, pp. 4613-4625.

186. Koren R., Liberman U.A., Maron L., Novogrodsky A., Ravid A. 1,25-dihydroxyvitamin D3 acts directly on human lymphocytes and interferes with the cellular response to interleukin-2. Immunopharmacology, 1989, Vol. 18, no. 3, pp. 187-194.

187. Koutkia P., Chen T.C., Holick M.F. Vitamin D intoxication associated with an over-the-counter supplement. N. Engl. J. Med., 2001, Vol. 345, pp. 66-67.

188. Kotzin B.L. Mechanism of autoimmunity. In: Clinical Immunology Principles and Practice. Eds. Rich R.R., Fleisher T.A., Shearer W.T., Kotzin B.L., Schroeder J.R. Mosby, London, UK, 2001, pp. 58.1-58.12 (in Section 6, Chapter 58).

189. K hn T., Kaaks R., Becker S., Eomois P..P, Clavel-Chapelon F., Kvaskoff M., Dossus .L, Tj nneland A., Olsen A., Overvad K., Chang-Claude J., Lukanova A., Buijsse B., Boeing H., Trichopoulou A., Lagiou P., Bamia C., Masala G., Krogh V., Sacerdote C., Tumino R., Mattiello A., Buckland G., S nchez M.J., Men ndez V., Chirlaque M.D., Barricarte A., Bueno-de-Mesquita H.B., van Duijnhoven F.J., van Gils C.H., Bakker M.F., Weiderpass E., Skeie G., Brustad M., Andersson A., Sund M., Wareham N., Khaw K.T., Travis R.C., Schmidt J.A., Rinaldi S., Romieu I., Gallo V., Murphy N., Riboli E., Linseisen J. Plasma 25(OH)vitamin D and the risk of breast cancer in the european prospective investigation into cancer and nutrition (EPIC): A nested case-control study. Int J Cancer., 2013, Vol. 133, no. 7, pp. 1689-1700.

190. Kull I., Bergstr m A., Mel n E., Lilja G., van Hage M., Pershagen G., Wickman M..Early-life supplementation of vitamins A and D, in water soluble form or in peanut oil, and allergic diseases during childhood. J. Allergy Clin. Immunol., 2006, Vol. 118, no. 6, pp. 1299-1304.

191. Kunisaki K.M., Niewoehner D.E., Connett J.E.; COPD Clinical Research Network. Vitamin D levels and risk of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective cohort study. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2012, Vol. 185, no. 3, pp. 286-290.

192. Laurence A., Tato C.M., Davidson T.S., Kanno Y., Chen Z., Yao Z., Blank R.B., Meylan F., Siegel R., Hennighausen L., Shevach E.M., O’shea J.J. Interleukin-2 signaling via STAT5 constrains T helper 17 cell generation. Immunity, 2007, Vol. 26, no. 3, pp. 371-381.

193. Lauridsen A.L, Vetergaard P., Hermann A.P., Brot C., Heickendorff L., Mosekilde L., Nexo E. Plasma concentrations of 25-hydroxy-vitamin D and 1,25-dihydroxy-vitamin D are related to the phenotype Gc (vitamin binding protein): a cross-sectional study on 595 early postmenopausal women. Calcif. Tissue Intern., 2005, Vol. 77, no. 1, pp. 15-22.

194. Lavin P.J., Laing M.E., O’Kelly P., Moloney F.J., Gopinathan D., Aradi A.A., Shields D.C., Murphy G.M., Conlon P.J. Improved renal allograft survival with vitamin D receptor polymorphism. Ren. Fail., 2007, Vol. 29, no. 7, pp. 785-789.

195. Lee Y.H., Bae S.C., Choi S.J., Ji J.D., Song G.G. Associations between vitamin D receptor polymorphisms and susceptibility to rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus: a meta-analysis. Mol. Biol. Reports, 2011, Vol. 38, pp. 3643-3651.

196. Lehouck A., Boonen S., Decramer M., Janssens W. COPD, bone metabolism, and osteoporosis. Chest, 2001, Vol. 139, no. 3, pp. 648-657.

197. Lehouck A., Mathieu C., Carremans C., Baeke F., Verhaegen J., Van Eldere J., Decallonne B., Bouillon R., Decramer M., Janssens W. High doses of vitamin D to reduce exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann. Intern. Med., 2012, Vol. 156, no. 2, pp. 105-114.

198. Lemire J.M., Adams J.S., Sakai R., Jordan S.C. 1-α, 25-hydroxyvitamin D3 suppresses proliferation and immunoglobulin production by human blood mononuclear cells. J. Clin. Invest., 1984, Vol. 74, no. 2, pp. 657-661.

199. Lemire J.M., Archer D.C., Beck L., Spiegelberg H.L. Immunosuppressive actions of 1,25-dihydroxyvitamin D3: preferential inhibition of Th2 functions. J. Nutr., 1995, Vol. 125, no. 6 Suppl., pp. 1704S-1708S.

200. Lemire J.M. Immunomodulatory role of 1,25-dihyxdroxyvitamin D3. J. Cell Biochem., 1992, vol. 49, no. 1, pp. 26-31.

201. Lemire J. 1,25-dihydroxyvitamin D3 a hormone with immunomodulatory properties. Z. Rheumatol., 2000, Vol. 59, no. Suppl. 1, pp. 24-27.

202. Li F., Peng M., Jiang L., Sun Q., Zhang K., Lian F., Litonjua A.A., Gao J., Gao X. Vitamin D deficiency is associated with decreased lung function in Chinese adults with asthma. Respiration, 2011, vol. 81, no. 6, pp. 469-475.

203. Lim W.C., Hanauer S.B., Li Y.C. Mechanism of disease: vitamin D and inflammatory bowel disease. Natl Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2005, Vol. 2, pp. 308-318.

204. Litonjua A.A., Weiss S.T. Is vitamin D deficiency to blame for the asthma epidemic? J. Allergy Clin. Immunol., 2007, Vol. 120, no. 5, pp. 1031-1035.

205. Litonjua A.A. Childhood asthma may be a consequence of vitamin D deficiency. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 2009, Vol. 9, no. 3, pp. 202-207.

206. Liu P.T., Stenger S., Tang D.H., Modlin R.L. Cutting edge: vitamin D-mediated human antimicrobial activity against Mycobacterium tuberculosis is dependent on the induction of cathelicidin. J. Immunol., 2007, Vol. 179, no. 4, pp. 2060-2063.

207. Looker A.C., Johnson C.L., Lacher D.A., Pfeiffer C.M., Schleicher R.L., Sempos C.T. Vitamin D status: United States, 2001–2006. NCHS Data Brief, 2011, no. 59, pp. 1-8.

208. Lyakh L.A., Sanford M., Chekol S., Young H.A, Roberts A.B. TGF-β and vitamin D3 utilize distinct pathways to suppress IL-12 production and modulate rapid differentiation of human monocytes into CD83+ dendritic cells. J. Immunol., 2005, Vol. 174, no. 4, pp. 2061-2070.

209. Ma X.L., Zhen Y.F. Serum levels of 25-(OH)D(3) and total IgE in children with asthma. Zhongguo Dang Dai Er Ka Za Zhi., 2011, Vol. 13, pp. 551-553.

210. Majak P., Olszowiec–Chlebna M., Smejda K., Stelmac I. Vitamin D supplementation in children may prevent exacerbation triggered by acute respiratory infection. J. Allergy Clin. Immunol., 2011, vol. 127, no. 5, pp. 1294-1296.

211. Manavalan J.S., Rossi P.C., Vlad G., Piazza F., Yarilina A., Cortesini R., Mancini D., Suciu-Foca N. High expression of ILT3 and ILT4 is a general feature of tolerogenic dendritic cells. Transpl. Immunol., 2003, Vol. 11, no. 3-4, pp. 245-258.

212. Manel N., Unutmaz D., Littman D.R The differentiation of human T(H)-17 cells requires transforming growth factor-beta and induction of the nuclear receptor RORgamma. Nat. Immunology, 2008, Vol. 9, no. 6, pp. 641-649.

213. Mangan P.R., Harrington L.E., O’Quinn D.B., Helms W.S., Bullard D.C., Elson C.O., Hatton R.D., Wahl S.M., Schoeb T.R. Weaver C.T. Transforming growth factor-β induces development of the T(H)17 lineage. Nature, 2006, Vol. 441, no. 7090, pp. 231-234.

214. Mantell D.J., Owens P.E., Bundred N.J., Mawer E.B., Canfield A.E. 1α,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits angiogenesis in vitro and in vivo. Circ. Res., 2000, Vol. 87, pp. 214-220.

215. Martineau A.R., Honecker F.U., Wilkinson R.J., Griffiths C.J. Vitamin D in the treatment of pulmonary tuberculosis. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2007, Vol. 103, pp. 793-798.

216. Martineau A.R., Leandro A.C., Anderson S.T., Newton S.M., Wilkinson K.A., Nicol M.P., Pienaar S.M., Skolimowska K.H., Rocha M.A., Rolla V.C., Levin M., Davidson R.N., Bremner S.A., Griffiths C.J., Eley B.S., Bonecini-Almeida M.G., Wilkinson R.J. Association between Gc genotype and susceptibility to TB is dependent on vitamin D status. Eur. Respir. J., 2010, Vol. 35, no. 5, pp. 1106-1112.

217. Massoud A.H., Guay J., Shalaby K.H., Bjur E., Ablona A., Chan D., Nouhi Y., McCusker C.T., Mourad M.W., Piccirillo C.A., Mazer B.D. Intravenous immunoglobulin attenuates airway inflammation through induction of forkhead box protein 3-positive regulatory T cells. J. Allergy Clin. Immunol., 2012, Vol. 129, no. 6, pp. 1656-1665.e3.

218. Matheu V., B ck O., Mondoc E., Issazadeh-Navikas S. Dual effects of vitamin D-induced alteration of Th2/Th3 cytokine expression: enhancing IgE production and decreasing airway eosinophilia in murine allergic airway disease. J. Allergy Clin. Immunol., 2003, vol. 112, no. 3, pp. 585-592.

219. Mathieu C., Van Etten E., Gysemans C., Decallonne B., Kato S., Laureys J., Depovere J., Valckx D. In vitro and in vivo analysis of the immune system of vitamin D receptor knockout mice. J. Bone Miner. Res., 2001, Vol. 16, no. 11, pp. 2057-2065.

220. Mathur A.N., Chang H.C., Zisoulis D.G., Stritesky G.L., Yu Q., O’Malley J.T., Kapur R., Levy D.E., Kansas G.S., Kaplan M.H. Stat3 and Stat4 direct development of IL-17 secreting Th cells. J. Immunol., 2007, Vol. 178, no. 8, pp. 4901-4907.

221. Matilainen J.M., R s nen A., Gynther P., V is nen S. The genes encoding cytokines IL-2, IL-12 and IL- 12B are primary 1α,25(OH)2D3 target genes. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2010, Vol. 121, pp. 142-145.

222. McGauchy M.J., Bak-Jensen K.S., Chen Y., Tato C.M., Blumenschein W., McClanahan T., Cua D.J. TGF-β and IL-6 drive the production of IL-17 and IL-10 by T cells and restrain T(H)-17 cell mediated pathology. Nat. Immunol., 2007, Vol. 8, no. 12, pp. 1390-1397.

223. McGrath J.J., Saha S., Burne T.H., Eyles D.W. A systematic review of the association between common single nucleotide polymorphisms and 25-hydroxyvitamin D concentrations. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2010, Vol. 121, no. 1-2, pp. 471-477.

224. McKenzie B.S., Kastelein R.A., Cua D.J. Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway. Trends Immunol., 2010, Vol. 27, no. 1, pp. 17-23.

225. Melamed M.L., Mihos E.D., Post W., Astor B. 25-hydroxyvitamin D level and the risk of mortality in the general population. Arch. Intern. Med., 2006, Vol. 168, pp. 1629-1637.

226. Menzies B.E., Kenoyer A. Signal transduction and nuclear responses in Staphylococcus aureus-induced expression of human β-defensin 3 in skin keratinocytes. Infect. Immunol., 2006, Vol. 74, no. 12, pp. 6847-6854.

227. Middleton P.G., Cullup H., Dickinson A.M., Norden J., Jackson G.H., Taylor P.R., Cavet J. Vitamin D receptor gene polymorphism associates with graft-versus-host disease and survival in HLA-matched sibling allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant., 2002, Vol. 30, no. 4, pp. 223-228.

228. Michos E.D., Melamed M.L. Vitamin D and cardiovascular disease risk. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 2008, Vol. 11, no. 1, pp. 7-12.

229. Miyake Y., Sasaki S., Tanaka K., Hirota Y. Dairy food, calcium and vitamin D intake in pregnancy, and wheeze and eczema in infants. Eur. Respir. J., 2010, Vol. 35, no. 6, pp. 1228-1234.

230. Mora J.R., Iwata M., von Andrian U.H. Vitamin effects on the immune system: vitamins A and D take centre stage. Nat. Rev. Immunol., 2008, Vol. 8, no. 9, pp. 685-698.

231. Morales E., Romieu I., Guerra S., Ballester F., Rebagliato M., Vioque J., Tardón A., Rodriguez Delhi C., Arranz L., Torrent M., Espada M., Basterrechea M., Sunyer J.; INMA Project. Maternal vitamin D status in pregnancy and risk of lower respiratory tract infections, wheezing, and asthma in offspring. Epidemiology, 2012, Vol. 23, no. 1, pp. 64-71.

232. Motohashi Y., Yamada S., Yanagawa T., Maruyama T., Suzuki R., Niino M., Fukazawa T., Kasuga A., Hirose H., Matsubara K., Shimada A., Saruta T. Vitamin D receptor gene polymorphism affects onset pattern of type 1 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003, Vol. 88, no. 7, pp. 3137-3140.

233. M ller K., Bendtzen K. Inhibition of human T lymphocyte proliferation and cytokine production by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Differential effects on CD45RA+ and CD45R0+ cells. Autoimmunity, 1992, Vol. 14, no. 1, pp. 37-43.

234. M ller K., Bendtzen K. 1,25-dihydroxyvitamin D3 as a natural regulator of human immune functions. J. Investig. Dermatol. Symp. Proc., 1996, Vol. 1, no. 1, pp. 68-71.

235. Munger K.L., Zhang S.M., O’Reilly E., Hernán M.A., Olek M.J., Willett W.C., Ascherio A. Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis. Neurology, 2004, Vol. 62, pp. 60-65.

236. Munger K.L., Levin L.I., Hollis B.W., Howard N.S., Ascherio A. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and 232. Nagpal S., Na S., Rathnachalam R. Noncalcemic actions of vitamin D receptor ligands. Endocr. Rev., 2005, Vol. 26, no. 5, pp. 662-687.

237. Namba K., Kitaichi N., Nishida T., Taylor A.W. Induction of regulatory T cells by the immunomodulatory cytokines, ѓї-melanocyte-stimulating hormone and transforming growth factor-ѓА2. J. Leukocyt. Biol., 2002, Vol. 72, no. 5, pp. 946-952.

238. Nataf S., Garcion E., Darcy F., Chabannes D., Muller J.Y., Brachet P. 1,25 dihydroxyvitamin D3 exerts regional effects in the central nervous system during experimental allergic encephalomyelitis. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 1996, Vol. 55, no. 8, pp. 904-914.

239. Nizet V., Ohtake T., Lauth X., Trowbridge J., Rudisill J., Dorschner R.A., Pestonjamasp V., Piraino J., Huttner K., Gallo R.L. Innate antimicrobial peptide protects the skin from invasive bacterial infection. Nature, 2001, Vol. 414, no. 6862, pp. 454-457.

240. Nnoaham K.E., Clark A. Low serum vitamin D levels and tuberculosis: a systematic review and metaanalysis. Int. J. Epidemiol., 2008, Vol. 37, pp. 113-119.

241. Norman A.W. Minireview: vitamin D receptor: new assignments for an already busy receptor. Endocrinology, 2006, Vol. 147, no. 12, pp. 5542-5548.

242. Nizet V., Ohtake T., Lauth X., Trowbridge J., Rudisill J., Dorschner R.A., Pestonjamasp V., Piraino J., Huttner K., Gallo R.L. Innate antimicrobial peptide protects the skin from invasive bacterial infection. Nature, 2001, Vol. 414, no. 6862, pp. 454-457.

243. Nurmatov U., Devereux D., Sheikh A. Nutrients and foods for the primary prevention of asthma and allergy. J. Allergy Clin. Immunol., 2011, Vol. 127, no. 3, pp. 724-733.

244. Okuro M., Morimoto S. Frontiers in vitamin D; basic research and clinical application: activated vitamin D in psoriasis. Clin. Calcium., 2011, Vol. 21, no. 11, pp. 37-42.

245. Olds W.J., McKinley A.R., Moore M.R., Kimlin M.G. In vitro model of vitamin D3 (cholecalciferol) synthesis by UV radiation: dose.response relationships. J. Photochem. Photobiol. B: Biol., 2011, Vol. 93, no. 2, pp. 88-93.

246. Ooi J.H., Chen J., Cantorna J.M. Vitamin D regulation of immune functions in the gut. Mol. Aspects Med., 2012, Vol. 33, no. 1, pp. 77-82.

247. OЃfShea J.J., Frucht D.M., Duckett C.S. Cytokines and cytokine receptors. In: Clinical Immunology. Eds. Rich R.R., Fleisher T.A., Shearer W.T., Kotzin B.L., Schroeder J.R. Mosby, London, UK, 2001, pp. 12.1-12.22 (in Section 1, Chapter 12).

248. Overbergh L., Decallonne B., Waer M., Rutgeerts O., Valckx D., Casteels K.M., Laureys J., Bouillon R., Mathieu C. 1ѓї,25-dihydroxyvitamin D3 induces an autoantigen-specific T-helper 1/T-helper 2 immune shift in NOD mice immunized with GAD65 (p524.543). Diabetes, 2000, Vol. 49, no. 8, pp. 1301-1307.

249. Overbergh L., Stoffels K., Waer M., Verstuyf A., Bouillon R., Mathieu C. Immune regulation of 25-hydroxyvitamin D-1ѓї-hydroxylase in human monocytic THP-1 cells: mechanisms of interferon-ѓБ-mediated induction. J. Endocrinol. Metab., 2006, Vol. 91, pp. 3566-3574.

250. zdemir B.H., zdemir A.A., Sezer S., ollak T., Haberal M. Influence of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on human leukocyte antigen-DR expression, macrophage infilration, and graft survival in renal allografts. Transplant. Proc., 2011, Vol. 43, no. 2, pp. 500-503.

251. Ouyang W., Kolls J.K., Zheng Y. The biological functions of T helper 17 cell effector cytokines in inflammation. Immunity, 2008, Vol. 28, no. 4, pp. 454-467.

252. Pakkala I., Taskinen E., Pakkala S., R is nen.Sokolowski A. MC1288, a vitamin D analog, prevents acute graft-versus-host disease in rat bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant., 2001, Vol. 27, no. 8, pp. 863-867.

253. Pappa H.M., Grand R.J., Gordon C.M. Report on the vitamin D status of adult and pediatric patients with inflammatory bowel disease and its significance for bone health and disease. Inflamm. Bowel. Dis., 2006, Vol. 12, pp. 1162-1174.

254. Park S.Y., Gupta D., Kim C.H., Dziarski R. Differential effects of peptidoglycan recognition proteins on experimental atopic and contact dermatitis mediated by Treg and Th27 cells. PLoS One, 2011, Vol. 6, no. 9, pp. e24961.

255. Paul G., Brehm J.M., Alcorn J.F., Holguin F., Aujla S.J., Celedon J.C. Vitamin D and asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2012, Vol. 185, no. 2, pp. 124-132.

256. Pe a-Chilet M., Ibarrola-Villava M., Martin-Gonz lez M., Feito M., Gomez-Fernandez C., Planelles D., Carretero G., Lluch A., Nagore E., Ribas G. rs12512631 on the group specific complement (Vitamin D-Binding protein GC) implicated in melanoma susceptibility. PLoS One, 2013, Vol. 8, no. 3, pp. e59607.

257. Penna G., Roncari A., Amuchastegui S., Daniel K.C., Berti E., Colonna M., Adorini L. Expression of the inhibitory receptor ILT3 on dendritic cells is dispensable for induction of CD4+Foxp3+ regulatory T cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Blood, 2005, Vol. 106, no. 10, pp. 3490-3497.

258. Penna G., Amuchastegui S., Giarratana N., Daniel K.C., Vulcano M., Sozzani S., Adorini L. 1,25-dihydroxyvitamin D3 selectively modulates tolerogenic properties in myeloid but not plasmacytoid dendritic cells. J. Immunol., 2007, Vol. 178, no. 1, pp. 145-153.

259. Pedersen A.W., Holmstr m K., Jensen S.S., Fuchs D., Rasmussen S., Kvistborg P., Claesson M.H., Zocca M.B. Phenotypic and functional markers for 1б,25-dihydoxyvitaminD3-modified regulatory dendritic cells. Clin. Exp. Immunol., 2009, Vol. 157, no. 1, pp. 48-59.

260. Pichler J., Gerstmayr M., Sz pfalusi Z., Urbanek R., Peterlik M., Willheim M. 1б,25(OH)2D3 inhibits not only Th2 but also Th3 differentiation in human cord blood cells. Pediatr. Res., 2002, Vol. 52, no. 1, pp. 12-18.

261. Pludowski P., Holick M.F., Pilz S., Wagner C.L., Hollis B.W., Grant W.B., Shoenfeld Y., Lerchbaum E., Llewellyn D.J., Kienreich K., Soni M. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality – a review of recent evidence. Autoimmun. Rev., 2013, Vol. 12, no. 10, pp. 976-789.

262. Ponsonby A.L., McMichael A., van der Mei I. Ultraviolet radiation and autoimmune disease: insight from epidemiological research. Toxicology, 2002, Vol. 181-182, pp. 71-78.

263. Ponsonby A.L., Lucas R.M., van der Mei I.A. UVR, vitamin D and three autoimmune diseases – multiple sclerosis, type 1 diabetes, rheumatoid arthritis. Photochem. Photobiol., 2005, Vol. 81, no. 6, pp. 1267-1275.

264. Poon A.H., Laprise C., Lemire M., Montpetit A., Sinnett D., Schurr E., Hudson T.J. Association of vitamin D receptor genetic variants with susceptibility to asthma and atopy. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004, Vol. 170, no. 9, pp. 967-973.

265. Prosser D.E., Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem. Sci., 2004, Vol. 29, no. 12, pp. 664–673.

266. Provvedini D.M., Tsoukas C.D., Leftos L.J., Manolagas S.C. 1б, 25-dihydroxyvitamin D3 binding macromolecules in human B lymphocytes: effects on immunoglobulin production. J. Immunol., 1986, Vol. 136, no. 8, pp. 2734-2740.

267. Raby B.A., Lazarus R., Silverman E.K., Lake S., Lange C., Wjst M., Weiss S.T. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with childhood and adult asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004, Vol. 170, no. 10, pp. 1057-1065.

268. Ramos-Lopez E., Jansen T., Ivaskevicius V., Kahles H,, Klepzig C,, Oldenburg J,, Badenhoop K. Protection from type 1 diabetes by vitamin D receptor haplotypes. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2006, Vol. 1079, pp. 327-334.

269. Rachez C., Freedman L.P. Mechanisms of gene regulation by vitamin D(3) receptor: a network of coactivator interactions. Gene, 2000, Vol. 246, no. 1-2, pp. 9-21.

270. Redaelli C.A., Wagner M., G nter-Duwe D., Tian Y.H., Stahel P.F., Mazzucchelli L., Schmid R.A., Schilling M.K. 1б,25-dihydroxyvitamin D3 shows strong and additive immunomodulatory effects with cyclosporine A in rat renal allotransplants. Kidney Int., 2002, Vol. 61, no. 1, pp. 288-296.

271. Reichel H., Koeffler H.P., Tobler A., Norman A.W. 1б,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits г-interferon synthesis in normal human peripheral blood lymphocytes. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1987, Vol. 84, no. 10, pp. 3385-3389.

272. Rissoan M.C., Soumelis V., Kadowaki N., Grouard G., Briere F., de Waal Malefyt R., Liu Y.J. Reciprocal control of T helper cell and dendritic cell differentiation. Science, 1999, Vol. 283, no. 5405, pp. 1183-1186.

273. Rochel N., Wurtz J.M., Mitschler A., Klaholz B., Moras D. The crystal structure of the nuclear receptor for vitamin D bound to its natural ligand. Mol. Cell, 2000, Vol. 5, no. 1, pp. 173-179.

274. Roncarolo M.-G., Levings M.K. The role of different subsets of T regulatory cells in controlling autoimmunity. Curr. Opin. Immunol., 2000, Vol. 12, no. 6, pp. 676-683.

275. Roncarolo M.-G., Levings M.K., Traversari C. Differentiation of T regulatory cells by immature dendritic cells. J. Exp. Med., 2001, Vol. 193, no. 2, pp. F5-F9.

276. Roncarolo M.-G., Battaglia M., Gregori S. The role of interleukin-10 in the control of autoimmunity. J. Autoimmun., 2003, Vol. 20, no. 4, pp. 269-272.

277. Roncarolo M.G., Gregori S., Battaglia M., Bacchetta R., Fleischhauer K., Levings M.K. Interleukin-10

278. secreting type-1 regulatory T cells in rodents and humans. Immunol. Rev., 2006, Vol. 212, pp. 28-50.

279. Rosen C.J., Abrams S.A., Aloia J.F., Brannon P.M., Clinton S.K., Durazo-Arvizu R.A., Gallagher J.C., Gallo R.L., Jones G., Kovacs C.S., Manson J.E., Mayne S.T., Ross A.C., Shapses S.A., Taylor C.L. IOM committee members respond to Endocrine Society vitamin D guideline. J. Clin Endocrinol. Metab., 2012, Vol. 97, no. 4, pp. 1146-1152.

280. Rothers J., Wright A.L., Stern D.A., Halonen M., Camargo C.A. Jr. Cord blood 25-hydroxyvitamin D levels are associated with aeroallergen sensitization in children from Tucson, Arizona. J. Allergy Clin. Immunol., 2011, Vol. 128, no. 5, pp. 1093-1099.e1.

281. Rudders S.A., Espinola J.A., Camargo C.A. North-South differences in US emergency department visits for acute allergic ractions. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2010, Vol. 104, pp. 413-416.

282. Saadi A., Gao G., Li H., Wei C., Gong Y., Liu Q. Association study between vitamin D receptor gene polymorphism and asthma in Chinese Han population. BMC Med. Genet., 2009, Vol. 10, p. 71.

283. Sadeghi K., Wessner B., Laggner U., Ploder M., Tamandl D., Friedl J., Z gel U., Steinmeyer A., Pollak A., Roth E., Boltz-Nitulescu G., Spittler A. Vitamin D3 down-regulates monocyte TLR expression and triggers hyporesponsiveness to pathogen-associated molecular patterns. Eur. J. Immunol., 2006, vol. 36, no. 2, pp. 361-370.

284. Saggese G., Federico G., Balestri M., Toniolo A. Calcitriol inhibits the PHA-induced production of IL-2 and IFN-gamma and the proliferation of human peripheral blood leukocytes while enhancing the surface expression of HLA class II molecules. J. Endocrinol. Invest., 1989, Vol. 12, no. 5, pp. 329-335.

285. Saiman L., Tabibi S., Starner T.D., San Gabriel P., Winokur P.L., Jia H.P., McCray P.B. Jr, Tack B.F. Cathelicidin peptides multiply antibiotic-resistant pathogens from patients with cystic fibrosis. Antimicrob. Agents Chemother., 2001, Vol. 45, pp. 2838-2844.

286. Sakaki T, Kagawa N, Yamamoto K, Inouye K. Metabolism of viamin D3 by cytochromes p450. Front. Biosci., 2005, Vol. 10, pp. 119-134.

287. Samoilova E.B., Horton J.L., Chen Y. Acceleration of experimental encephalomyelitis in interleukin-10-deficient mice: roles of interleukin-10 in disease progression and recovery. Cell. Immunol., 1998, Vol. 188, no. 1, 118-124.

288. Sandhu M.S., Casale T.B. The role of vitamin D in asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2010, Vol. 105, no. 3, pp. 191-199.

289. Sch ttker B., Haug U., Schomburg L., K hrle J., Perna L., M ller H., Holleczek B., Brenner H. Strong associations of 25-hydroxyvitamin D concentrations with all-cause, cardiovascular, cancer, and respiratory disease mortality in a large cohort study. Am. J. Clin. Nutr., 2013, Vol. 7, no. 4, pp. 782-793.

290. Schwartz G.G., Eads D., Rao A., Cramer S.D., Willingham M.C., Chen T.C., Jamieson D.P., Wang L., Burnstein K.L., Holick M.F., Koumenis C. Pancreatic cancer cells express 25-hydroxyvitamin D-1 α-hydroxylase and their proliferation is inhibited by the prohormone 25-hydroxyvitamin D3. Carcinogenesis, 2004, Vol. 25, no. 6, pp. 10

Как правильно выбрать витаминный комплекс

Иммунитет – выработанная в ходе эволюции врожденная способность организма противостоять враждебным внешним воздействиям, и прежде всего, вирусам и бактериям. Без иммунитета человек не смог бы существовать. Иммунитет обеспечивается различными компонентами. Прежде всего, это лимфоциты и лейкоциты, а также фагоциты, поглощающие чужеродные микроорганизмы. Кроме того, немалую роль в иммунитете играют кожа и слизистые оболочки человека, вырабатывающие вещества, убивающие микробы.

Иммунитет не всегда постоянен – из-за различных причин он может ослабнуть, и тогда организм станет легкой мишенью для различных заболеваний.

Признаки низкого уровня иммунитета:

  • человек часто болеет и медленно выздоравливает
  • быстрая утомляемость, постоянная слабость
  • длительное заживание ран
  • плохое состояние кожных покровов и слизистых оболочек, высыпания на коже
  • различные боли неустановленной природы

Слабый иммунитет бьет практически по любой системе организма и может привести даже к летальному исходу, если целенаправленно не заниматься его усилением.

Недостаток иммунитета может быть обусловлен разными причинами:

  • хронический стресс
  • наследственные факторы
  • недостаток витаминов и микроэлементов
  • пожилой возраст
  • болезни, вызывающий недостаток иммунитета, например, СПИД
  • многие другие тяжелые хронические заболевания

Также существуют ситуации, в которых организму человека требуется мобилизация всех защитных сил организма, в том числе, и иммунитета. В таких случаях иммунитет должен быть гораздо выше, чем в обычной ситуации.

Люди, которым требуется повысить иммунитет:

  • беременные и кормящие матери
  • болеющие различными инфекционными заболеваниями
  • спортсмены, занимающиеся тренировками
  • люди, работающие в тяжелых условиях

Если лечение иммунитета, связанное с заболеваниями – это трудная задача, и требует вмешательства квалифицированных врачей, то повысить иммунитет, связанный с недостатком витаминов, под силу каждому из нас.

Стоит отметить, что если начать принимать витамины для поддержания иммунитета, то это не всегда даст должный эффект, особенно в том случае, если нехватка иммунитета связана с другими причинами. Присутствие в организме необходимых витаминов не влияет на иммунитет напрямую. Однако косвенным образом, в качестве средства для поддержки организма в оптимальной форме и улучшения обмена веществ, употребление витаминов приносит большую пользу.

Как определить недостаток витаминов и микроэлементов?

Как известно, в холодную пору у человека начинается так называемая хандра. Усталость, недосыпание, меланхолия – все это признаки нехватки витаминов. Каждый из них имеет определенную область влияния в человеческом организме. Дефицит витаминов может привести к плохому самочувствию, вялости, невозможности сосредоточится на чем-то важном, апатии, плохому настроению.

Причины недостатка витаминов могут быть разными:

  • недавно перенесенные болезни
  • неправильное и несбалансированное питание
  • недостаток солнца
  • период беременности и лактации
  • нарушения в работе желудочно-кишечного тракта, препятствующие эффективному усвоению витаминов из пищи

Обнаружить дефицит витаминов не всегда бывает просто. Это могут быть различные нарушения в работе ЖКТ, нервной и сердечно-сосудистой системы, ухудшение состояния волос, ногтей и кожи. Не всегда они связаны именно с недостатком витаминов. Поэтому, если вы подозреваете, что причина всех проблем с вашим организмом — это именно недостаток витаминов, то лучше всего уточнить этот диагноз у врача. Ведь под маской авитаминоза могут скрываться и более опасные заболевания.

Наиболее часто встречающиеся симптомы дефицита витаминов:

  • Выпадение волос. Следует начать прием витаминов PP, B2, B6
  • Высыпания или слишком сухая кожа. При таких симптомах следует принимать витамины A, P, C
  • Кровоточивость десен. Необходимо восполнение недостатка витаминов P и C

Особое внимание при недостатке витаминов следует уделить питанию. А именно, начать следить за тем, что вы употребляете в пищу.

Где содержатся витамины

Витамины и микроэлементы, необходимые для обмена веществ и иммунитета, содержатся в первую очередь, в продуктах питания. Это не только овощи и фрукты, но и мясо, рыба и молочные продукты. Однако наибольшее количество витаминов содержится именно в свежих фруктах и овощах. Именно поэтому признаки авитаминоза чаще всего встречаются зимой и весной, когда в пище недостаточно растительных продуктов. Конечно, необязательно сразу становиться вегетарианцем, но употреблять больше овощей, фруктов и зелени необходимо.

Рекомендуется консервировать и замораживать растительные продукты, чтобы можно было употреблять их позже и получать необходимые витамины, макро- и микроэлементы. Хотя следует помнить, что натуральные продукты содержат большее количество полезных веществ, чем те, что прошли термическую обработку.

Но в любом случае получить весь комплекс витаминов из пищи, придерживаясь даже тщательно сбалансированного и правильного питания, невозможно. Поэтому рекомендуется принимать и аптечные витаминные комплексы. Чтобы решить, стоит ли принимать витамины для укрепления иммунитета взрослым, следует обратиться к врачу. Лишь он может определить нарушение иммунитета в результате авитаминоза и поможчь подобрать комплекс, который подходит определенному человеку с учетом его особенностей.

Если нет времени или возможности посоветоваться с врачом, тогда важно знать, какая группа витаминов отвечает за те или иные функции организма и какие витамины способны повысить иммунитет взрослых.

Витамин A

Другое название витамина – ретинол. Он укрепляет волосы, способствует хорошему состоянию кожи, быстрому заживлению ран и царапин, росту ногтей и волос. Витамин А особенно полезен для глаз и улучшает зрение. Кроме того, он замедляет старение, а также необходим в период полового созревания. Он содержится в таких продуктах, как морковь, брокколи, перец, тыква, картофель, дыня, персик, абрикос, авокадо. Также много витамина A содержится в говядине, говяжьей печени, рыбе, масле, яичном желтке. В организме человека витамин A растворяется с помощью жиров.

Витамины группы B

В данную группу входит целый комплекс витаминов. Эти витамины, употребляемые в достаточном количестве, укрепят нервную систему и помогут избежать стресса. Много витаминов группы B находится в картофеле, цветной капусте, орехах, томатах, ржаном хлебе, гречке, овсянке, твороге, молоке. Если у человека стресс, меланхолия, хандра, плохой сон, головокружения, значит, ему следует принять витамины группы B.

Витамин C

Основной функцией витамина C является поддержание в порядке иммунной системы организма человека. Поэтому он используется в профилактике простудных заболеваний. Содержится в киви, калине, петрушке, смородине.

Витамин D

Необходим для роста и прочности костей. В большом объеме содержится в печени, рыбе, мясе, яйцах, твороге, сыре. Также витамин D [1] вырабатывается в коже, когда человек находится на солнце. В связи с этим жителям регионов, где мало солнечных дней в году, рекомендуется принимать его дополнительно.

Витамин E

Это источник молодости, способствует замедлению старения организма человека. Особенно благотворное влияние оказывает на репродуктивную способность женщины.

Витаминные комплексы

Чтобы избежать хронической нехватки витаминов рекомендуется принимать специальные витаминные комплексы. Разумеется, они не заменят естественные продукты – лучшие источники витаминов. Но иногда организму, например во время болезни, требуется повышенная доза витаминов. И в таком случае, витаминные комплексы незаменимы. Как правило, они содержат большую часть необходимых человеческому организму витаминов. При изготовлении комплексов используются специальные технологии, которые позволяют организму одновременно усваивать разнообразные витамины.

При приеме витаминов следует иметь в виду, что избыток того или иного витамина может принести не пользу, а вред. Причем иногда даже больший, чем его недостаток, вплоть до тяжелейших отравлений. Поэтому пить витамины нужно строго в соответствии указаниями врача и дозировкой.

Витаминные комплексы делятся на несколько категорий:

  • универсальные
  • витамины для детей
  • витамины для беременных и кормящих женщин
  • витамины для занимающихся спортом

Витаминные комплексы относятся к категории БАД, а это значит, что их можно купить в аптеке без рецепта. Они сильно отличаются по составу и цене, и разобраться в их особенностях и преимуществах не всегда возможно. Поэтому ответить однозначно, какие витамины лучше принимать для иммунитета взрослым, нельзя. Все же лучше особо не экономить на витаминах и приобретать продукцию известных производителей, чтобы не нарваться на «пустышку» (а то и еще что похуже). С другой стороны недорогие витамины – не всегда плохие, и среди доступных для большинства населения препаратов тоже можно встретить хорошие витамины для иммунитета. Если вы сомневаетесь в качестве того или иного витаминного набора, то можно посмотреть в сети, какие отзывы оставляют принимавшие его люди и узнать его рейтинг.

Рассмотрим некоторые популярные универсальные витамины для поднятия иммунитета у взрослых:

  • Мульти-табс Иммуно плюс. Имеет в своем составе все основные витамины групп А, В, С, Д, а также фолиевую кислоту.
  • Витрум. Содержит 20 основных витаминов и микроэлементов. Хорошо зарекомендовал себя на рынке как надежный витаминный комплекс.
  • Центрум. Содержит 25 компонентов. Отличается хорошими антиоксидантными свойствами.
  • Ревит, Компливит, Алфавит – хорошие витамины для повышения иммунитета у взрослых в нижнем ценовом секторе. Содержат самые необходимые витамины и отличаются прекрасной усвояемостью.
  • Иммунал. Уникальный комплекс, специально разработанный для укрепления иммунитета. Создан на основе экстракта эхинацеи пурпурной.

https://med.vesti.ru/articles/polezno-znat/vitamini-dlya-immuniteta-vzroslim/

Иммунодефицит и иммунитет слизистой оболочки

Заболеваемость и генетика

Дефицит IgA является наиболее распространенным первичным иммунодефицитным заболеванием человека, поражающим до 1: 400 человек ( Hanson, 1983 ; Hammarstrom et al . 2000 ). Хотя большинство людей с дефицитом IgA здоровы, отсутствие IgA связано с развитием определенных заболеваний, включая аллергию, рецидивирующие инфекции и аутоиммунные заболевания ( Schaffer et al ., 1991 ; Cunningham-Rundles, 2003 ; Hammarstrom et al ., 2000 ).). Генетические элементы, контролирующие секрецию IgA, не идентифицированы. В большинстве случаев наследование носит спорадический характер, но дефицит IgA может передаваться по аутосомно-доминантному или рецессивному типу. Нарушения иммуноглобулинов могут быть обнаружены у других членов семьи, наиболее распространенным дефектом является общий вариабельный иммунодефицит. Несколько исследований отметили более высокую частоту наследования дефицита IgA от матери ребенку, чем от отца к ребенку (Koistinen, 1976; Oen et al ., 1982 ; Воречовский и др. ., 2000 ). Одним из объяснений является потенциальное прохождение анти-IgA антител через плаценту, что может привести к дефициту IgA у младенца. Обследовано потомство 27 матерей с дефицитом IgA; 12 имели уровни IgA более чем на 1 стандартное отклонение (SD) ниже нормы, а 7 имели уровни более чем на 2 SD ниже нормы. Из семи с самым низким уровнем IgA у пяти матери были антитела против IgA во время беременности ( Petty et al ., 1985 ).

Некоторые основные гаплотипы гистосовместимости, HLA-A1, -B8 и -DW3, особенно часто встречаются при дефиците IgA, и связь с конкретным генетическим локусом (i) является предметом продолжающихся исследований. Анализ гаплотипов, неравновесие по сцеплению и картирование гомозиготности показали, что HLA-DQ / DR является основным локусом гена недостаточности IgA ( Kralovicova et al ., 2003 .). связаны с иммунным дефектом в разных родословных ( De la Concha, 2002 ).

Какая бы генетическая аномалия ни лежала в основе дефицита IgA, это не всегда стойкий дефект, так как дефицит IgA может исчезнуть спонтанно, может быть вызван вирусными инфекциями и может быть вызван рядом различных препаратов, таких как фенитоин, пеницилламин, каптоприл, и Тегретол. Дефицит IgA также переносится или корректируется трансплантацией костного мозга ( Schaffer et al ., 1991 ).

Иммунологические аномалии

Гуморальные дефекты

Хотя известно, что S-IgA важен для иммунитета слизистых оболочек, большинство людей с дефицитом IgA здоровы.Фактически, самый ранний отчет описывал дефицит IgA у двух здоровых молодых врачей ( Rockey et al ., 1964 ). Обычное объяснение состоит в том, что у здоровых людей с дефицитом IgA повышенные уровни секреторных IgM в секретах слизистой оболочки, которые компенсируют S-IgA ( Brandtzaeg et al ., 1987 ), или что субъекты с дефицитом IgA, которые имеют наибольшее количество заболеваний, могут также иметь дефицит IgG2, дефект, связанный с наследованием аллотипов Gm ( Oxelius et al ., 1995 ). Дополнительные иммунологические дефициты были выявлены при дефиците IgA, который может повысить восприимчивость к инфекции; они включают относительно слабый ответ на углеводные антигены, даже если уровни подкласса IgG2 в норме ( Hammarstrom et al ., 1985 ), и дефицит IgG4 без дефицита IgG2 ( French et al ., 1995 ). . Хотя все эти объяснения заслуживают внимания, наличие или уровень IgM в секретах плохо коррелирует со здоровьем при дефиците IgA, а подкласс IgG и дефицит антител обычно не обнаруживаются у тех, у кого больше заболеваний.

Исследования in vitro

Существенными характеристиками дефицита IgA являются значительно уменьшенное количество IgA-несущих B-клеток и общая неспособность созревать IgM-несущие лимфоциты в IgA-секретирующие плазматические клетки. Субъекты с дефицитом IgA имеют низкое, но детектируемое количество циркулирующих В-клеток IgA, но они могут иметь относительно незрелый фенотип, несущий как изотипы IgA, так и IgM ( Conley and Cooper, 1981 ). Другой устойчивой особенностью является общая нехватка IgA-несущих плазматических клеток в кишечном тракте ( Crabbé and Heremans, 1967, ).В ряде ранних исследований В-клетки от IgA-дефицитных субъектов культивировали с митогенами для определения их способности секретировать IgA; в большинстве случаев продуцируется очень мало, если вообще продуцируется ( Luzi et al ., 1986 ). Ислам et al. (1994) , показали, что стимулированные митогеном ландыша лимфоциты периферической крови IgA-дефицитных субъектов имеют значительное снижение μ-переключения α-соединений и значительное снижение экспрессии мРНК мембраны Cα, что предполагает общую неспособность переключения на Производство IgA.Два типа дефектов, низкая экспрессия как секретируемых, так и мембранных форм продуктивной мРНК Cα в IgA-переключаемых B-клетках и нарушение переключения IgA, были охарактеризованы у субъектов с дефицитом IgA, гомозиготных по гаплотипу общего главного комплекса гистосовместимости (MHC) (HLA- B8, SC01, DR3). Это может отражать блокаду дифференцировки В-клеток после переключения IgA ( Wang et al ., 1999 ).

За последние 25 лет был описан ряд потенциальных причин неспособности терминальной дифференцировки В-клеток к секреции IgA при дефиците IgA, включая неадекватные или дефектные Т-хелперные клетки, IgA-специфические Т-клеточные супрессоры, внутренние В-клеточные дефекты и в некоторых случаях трансплацентарный переход материнских анти-IgA-антител, которые могут подавлять развитие IgA плода.Особое внимание уделялось Т-клеточному иммунитету, потому что было заманчиво предположить, что регуляторная аномалия Т-клеток может лежать в основе отсутствия терминальной дифференцировки В-клеток. Т-клетки большинства субъектов с дефицитом IgA действительно кажутся способными поддерживать продукцию IgA нормальными В-клетками, что позволяет предположить, что эти Т-клетки могут обеспечивать необходимые клеточные факторы для дифференцировки IgA; однако не исключены и более тонкие дефекты Т-клеток ( Hanson, 1983 ; Shaffer et al ., 1991 ; Cunningham-Rundles, 2003 ).

Цитокины и продукция IgA

Стимулированные антигеном В-клетки претерпевают переключение изотипа и терминальную дифференцировку в плазматические клетки, секретирующие IgA, под влиянием ряда цитокинов. CD4 + Т-клетки, в частности, регулируют продукцию IgA у мышей и, возможно, у людей, включая секрецию интерлейкина-2 (IL-2), IL-5, IL-6 и IL-10. Ряд исследований указывает на трансформирующий фактор роста (TGF) -β в качестве ключевого цитокина в этом процессе, вызывая переключение изотипа и заставляя антиген-примированные В-клетки секретировать IgA.Имея это в виду, исследователи протестировали В-клетки субъектов с дефицитом IgA в ряде условий, чтобы оценить роль цитокинов в дефиците IgA.

В одном исследовании было обнаружено, что В-клетки IgA-дефицитных субъектов способны секретировать IgA при стимуляции комбинацией антител к CD40, Staphylococcus aureus, и IL-10; в то время как IL-10 не был абсолютно необходим для секреции IgA для B-клеток нормальных доноров, для субъектов с дефицитом IgA он оказался необходимым для секреции IgA ( Briere et al ., 1994 ). TGF-β также был исследован; сывороточные уровни TGF-β в IgA-дефицитной сыворотке были меньше, чем в сыворотке нормальных доноров, но биологическое значение этого неясно ( Muller et al ., 1995 ). Ислам et al. (1994) не обнаружил различий в мРНК TGF-β у лиц с дефицитом IgA по сравнению с контрольной группой. В другом исследовании митоген-стимулированные мононуклеарные клетки IgA-дефицитных пациентов с общим гаплотипом MHC HLA-B8, -DR3 имели значительно сниженную продукцию IL-5 ( Lio et al ., 1995 ).

Животные модели дефицита IgA

Помимо голых мышей, у которых наблюдается дефицит IgA, существует несколько других животных моделей дефицита IgA. Во-первых, были получены трансгенные мыши с нокаутом IgA- / — путем нацеливания на всю область переключения IgA и 5′-половину константной области ( Harriman et al ., 1999 ; Mbawuike et al ., 1999 ). Вторая, более косвенная модель подчеркивает роль TGF-β1 в переключении изотипа и секреции IgA; Нокаут TGF-β1 имеет частичную недостаточность IgA ( van Glinkel et al ., 1999) , а нокаут TGF-β1R нарушал ответы IgA слизистой оболочки ( Cazac and Roes, 2000, ). Точно так же мыши с делецией α-цепи IL-5R (IL-5R α — / — ) имеют более низкие уровни IgA в секретах слизистой оболочки, чем мыши дикого типа, но уровни IgA в сыворотке не снижаются ( Hiroi et al ., 1999 ). IL-5 важен для развития B-клеток IgA в кишечнике (и, возможно, где-либо еще), а нарушение рецептора IL-5 снижает ответ антител слизистой оболочки.В другой модели фактор некроза опухоли и лимфотоксин α (двойной нокаут, TNF / LT-α — / — ) мыши имеют только небольшое количество общих клеток, продуцирующих IgA, без пейеровских бляшек и IgA слизистой оболочки. Мыши, лишенные экзона 2 полимерного рецептора Ig (pIgR), имеют очень низкий уровень S-IgA, но здесь уровни IgA в сыворотке заметно повышены ( Shimada et al ., 1999 ).

Роль внешних антигенов в развитии секреторного иммунитета также изучалась на мышах.Мыши, получавшие сбалансированную диету, состоящую из аминокислот, имели плохо развитую кишечную лимфоидную ткань (GALT) и низкие уровни S-IgA, что указывает на то, что сами пищевые белки могут играть роль в созревании кишечной лимфоидной системы ( Да Silva Menezes et al ., 2003 )

Дефицит IgA и желудочно-кишечный тракт

Роль S-IgA

S-IgA представляет собой полипептидный комплекс, состоящий из секреторного компонента (SC), ковалентно присоединенного к димерному IgA, и содержит одна соединяющая (J) цепь.S-IgA обычно направлен на бактерии, вирусы и белки, обычно ограниченные кишечным трактом (

). Он также предотвращает прикрепление и агглютинирование антигенов, уменьшая абсорбцию этих веществ с поверхностей слизистых оболочек путем прямого исключения, опосредованного антителами. Общая неспособность IgA связывать комплемент предполагает, что S-IgA служит для удаления антигенов, при этом мало провоцируя воспаление. Молекулярный комплекс S-IgA содержит большое количество присоединенных углеводов, которые могут связываться с патогенами ( Schroten et al. 1998 ). Например, фукоза, связанная α1-2 с галактозой на N-гликанах SC, конкурирует с Helicobacter pylori за связывание с желудочными рецепторами ( Falk, et al. ., 1993 ; Boren et al ., 1993 ). Свободный SC связывается с Escherichia coli ( Wold, et al ., 1990 ; de Oliveira, et al ., 2001 ), токсином A из Clostridium difficile ( Dallas and Rolfe 1998 ), и как свободный, так и связанный с S-IgA SC специфически взаимодействует с поверхностным белком Streptococcus pneumoniae ( Hammerschmidt et al. 1997 ; Zhang et al ., 2000 ). Эти лектиновые способности представляют собой важный механизм, с помощью которого можно предотвратить прилипание патогенов к эпителию. S-IgA также связывается с фимбриированным типом 1 E. coli, , который экспрессирует маннозный лектин ( Wold et al ., 1990 ). Эти бактериальные сайты связывания на S-IgA позволяют IgA участвовать как в врожденном, так и в адаптивном иммунитете ( Royle et al ., 2003 ).

Таблица 64.1

Специфические секреторные антитела IgA

Бактерии Вирус Гриб простейший Прочие
  • кишечная палочка

  • Сальмонелла

  • Шигелла

  • Холерный вибрион

  • Bordetella pertussis

  • Streptococcus mutans

  • Мит, стрептококк

  • Streptococcus salivarius

  • Clostridium diphtheriae

  • Clostridium tetani

  • Липотейхоевая кислота

  • Streptococcus pneumoniae

  • Столбнячный анатоксин

  • Эндотоксин

  • Neisseria meningitidis

  • Haemophilus influenzae b

Candida albicans Giardia
  • Молочные белки

  • Соевый лектин

  • 1 9027 Глютен пшеницы

    1 9274 9274 Глютен пшеницы

  • Овальбумин

  • Галактозил

  • Углеводы

Выявлены другие роли IgA в иммунитете слизистых оболочек.Димерный IgA, секретируемый плазматическими клетками, избирательно переносится через эпителиальные клетки через рецептор полимерного иммуноглобулина путем трансцитоза. После расщепления этого рецептора для высвобождения SC, S-IgA выводится в просвет слизистой оболочки. IgA может также образовывать комплекс с другими антигенами, которые вышли в собственную пластинку слизистой оболочки, и транспортировать их через эпителиальные клетки для облегчения удаления антигена ( Kaetzel et al ., 1991 ). Димерный IgA, проходящий через клетки таким образом, также может препятствовать репликации внутриклеточных противовирусных вирусов и, таким образом, может играть внутриклеточную противовирусную роль ( Mazanec et al ., 1992 ).

Замена изотипов IgM или IgG на IgA

Что касается биологического действия S-IgA, за последние несколько десятилетий был проведен ряд исследований, чтобы определить, какое влияние отсутствие этого иммуноглобулина оказывает на людей с IgA -дефицит. При дефиците IgA наблюдается нехватка IgA-секретирующих плазматических клеток в подслизистой оболочке всех секреторных тканей, мало или отсутствует S-IgA в слизистых жидкостях, а также замещение IgM-секретирующих клеток плазматических клеток в кишечном тракте ( Brandtzaeg и др. ., 1987 ). Замена изотипа IgA на IgM может иметь биологическую роль, хотя данные для этой гипотезы относительно скудны. Молозиво людей с дефицитом IgA содержит большое количество IgM ( Barros et al ., 1985 ), а слюна людей с дефицитом IgA действительно содержит биологически активные антитела IgM, такие как секреторные IgM к Streptococcus mutans ( Арнольд и др. ., 1977 ). С другой стороны, секреторный IgM может не обеспечивать защиту слизистой оболочки, эквивалентную S-IgA.У доноров крови с недостаточностью IgA полиовирус сохраняется после пероральной вакцинации дольше, чем у нормальных субъектов ( Savilahti et al ., 1988 ). Кроме того, секреторный IgM подвергается быстрой деградации в просвете кишечника ( Richman and Brown, 1977, ). Другое исследование также ставит под сомнение то, выполняет ли IgM ту же роль, что и IgA; Mellander et al. (1986) попытался связать количество инфекций дыхательных путей у субъектов с дефицитом IgA с уровнем IgM в слюне, выдвинув гипотезу о наличии обратной зависимости.Эти исследования показали, что такой связи не было. Norhagen et al. (1989) также подвергли сомнению мнение о том, что IgM может компенсировать дефицит IgA, поскольку они не могли связать уровни IgM в слюне со здоровьем или частотой заболевания у 63 субъектов с дефицитом IgA. Однако Fernandes et al. (1995) обнаружили, что у детей с дефицитом IgA и повышенным уровнем анти- -Streptococcus mutans изотипа IgM в слюне было меньше кариеса зубов, что свидетельствует о защитной роли этого антитела.Кроме того, антитела S-IgM могут быть по своей природе менее биологически эффективными, что приводит, например, к более длительной экскреции вакцинных вирусов, чем это наблюдается у нормальных субъектов (Savilahti et al ., 1986).

Другие исследования указывают на замену в слизистой оболочке IgG, а также IgM при дефиците IgA. Пероральная вакцинация IgA-дефицитных субъектов вакциной против холеры приводит к усилению иммунных ответов IgG и IgM, о чем судят по секретирующим иммуноглобулин клеткам, полученным из кишечника и периферической крови; у здоровых субъектов преобладает IgA-ответ на эту вакцину ( Friman et al ., 1994 ). Nilssen et al. (1993a) проанализировал IgA-дефицитных субъектов с дефицитом IgG2 и без него, чтобы определить изотип этого ответа; после пероральной вакцинации против холеры у этих людей было повышенное количество кишечных B-клеток, продуцирующих IgG 1 . Несмотря на то, что IgG-секретирующие клетки слизистой оболочки могут играть важную роль в местном иммунитете при дефиците IgA, активация комплемента с помощью иммунных комплексов IgG может привести к нерегулируемому воспалению слизистой оболочки.

Можно было бы предположить, что компенсаторные механизмы кишечного тракта при дефиците IgA были бы аналогичными в дыхательных путях, но, похоже, это не так; по крайней мере в верхних дыхательных путях субъекты с дефицитом IgA могут иметь большое количество клеток, продуцирующих IgD ( Brandtzaeg et al ., 1995 ). Поскольку IgD не может действовать как секреторное антитело (не будучи способным связывать полимерный рецептор иммуноглобулина), он, по-видимому, не может служить заменой отсутствующего IgA.

Другие иммунологические изменения

Помимо секреторных антител, присутствующих в желудочно-кишечном тракте, собственная пластинка нормальной слизистой оболочки кишечника содержит множество Т-лимфоцитов, некоторые из которых проникают в поверхностный эпителий. Большинство этих интраэпителиальных лимфоцитов (IEL) в тонкой кишке экспрессируют CD8, тогда как IEL CD4 + сосуществуют в толстой кишке.Хотя у лиц с дефицитом IgA, по-видимому, наблюдается повышенное количество IEL, большинство этих лимфоцитов также экспрессируют CD8. По сравнению с таковыми у нормальных субъектов, повышенная доля этих Т-клеток, по-видимому, активирована, несущих рецептор IL-2 (CD25). Клемола и др. (1995) обнаружил, что IgA-дефицитные и контрольные субъекты имели одинаковое количество γδ Т-клеток, тогда как Nilssen et al. (1993b) обнаружил, что здоровые субъекты с дефицитом IgA, по-видимому, имеют повышенное количество γδ Т-клеток.Повышенное количество активированных IELs при дефиците IgA может служить полезным средством проверки пролиферации лимфоцитов и / или количества продуцируемых локальных антител. IgA-дефицитные пациенты с глютеновой болезнью, получавшие глютен, имеют дальнейшее увеличение количества CD8 + Т-клеток в эпителиальном компартменте ( Klemola et al ., 1995 ), что позволяет предположить, что эти клетки могут отвечать на люминальные антигены. .

Эпителиальная экспрессия антигена DR MHC класса II в тонкой кишке и крипте у пациентов с дефицитом IgA сходна с таковой у нормальных контролей ( Klemola et al ., 1995 ). У пациентов с глютеновой болезнью с дефицитом IgA экспрессия DR является нормальной, пока они придерживаются безглютеновой диеты, но усиливается после провокации с глютеном. Биологическое значение этого не определено; поскольку плотность антигена DR на антигенпрезентирующих клетках может определять величину иммунного ответа, усиленная экспрессия DR может увеличивать гиперчувствительность к пищевым и / или микробным антигенам.

Кишечные инфекции

Желудочно-кишечные инфекции явно возникают с повышенной частотой при дефиците IgA ().Самый известный возбудитель инфекции — Giardia lamblia ; предположительно отсутствие S-IgA позволяет прикрепляться и размножаться этим простейшим на кишечном эпителии. Другие инфекции, такие как Campylobacter , возникают с повышенной частотой в отсутствие IgA. Хотя роль S-IgA в устойчивости к Helicobacter pylori у здоровых субъектов не доказана, тот факт, что IgA-дефицитные субъекты широкого возрастного диапазона не имеют более высокой, чем ожидалось, заболеваемости H.pylori и такие же уровни сывороточных титров H. pylori позволяют предположить, что S-IgA играет относительно незначительную роль в защите слизистой оболочки от этого микроба ( Bogstedt et al ., 1996 ).

Другие желудочно-кишечные заболевания

Помимо инфекций, у субъектов с дефицитом IgA встречается ряд других желудочно-кишечных заболеваний, включая воспалительные, аутоиммунные и неопластические состояния, описанные в
.

Таблица 64.2

Заболевания желудочно-кишечного тракта при селективном дефиците IgA

Тип заболевания Примеры
Инфекционные Ротавирусная инфекция, клоторитмия 2 902, бактерии 9026, бактерии, бактерии 9026 Воспалительная Узловая лимфоидная гиперплазия, болезнь Крона, целиакия, язвенный колит, недостаточность поджелудочной железы, холелитиаз, ворсинчатая атрофия, пищевая аллергия, непереносимость лактозы
Аутоиммунный
Аутоиммунный Пернициозная аутофосфатная анемия, пернициозная аутофосфатная анемия , Синдром Геноха-Шенлейна, противоэпителиальные антитела, приводящие к атрофии ворсинок
Неопластические Лимфома, аденокарцинома желудка
Узловая лимфоидная гиперплазия

Вероятно, наиболее частая кишечная аномалия при дефиците IgA возникает узловая лимфоидная гиперплазия.Эти лимфоидные узелки могут быть очаговыми, но обычно множественные при синдромах дефицита антител, чаще всего имеют размер 5 мм или около того и обнаруживаются преимущественно в собственной пластинке и подслизистой оболочке тонкой кишки, но иногда в толстой кишке, прямой кишке или желудке. Эти узелки могут быть связаны с уплощением слизистой оболочки и, если они достаточно большие, могут вызывать обструкцию или быть на переднем крае инвагинации. Поражения могут быть настолько многочисленными и вызывать такое уплощение ворсинок, что развивается мальабсорбция.Исследования иммунофлуоресценции обычно демонстрируют пролиферацию плазматических клеток IgM. Это контрастирует с лимфоидными узелками в желудочно-кишечном тракте у пациентов с гипогаммаглобулинемией; в последнем случае плазматические клетки часто значительно уменьшены в количестве и, как правило, содержат увеличенную популяцию В-лимфоцитов.

Узловая лимфоидная гиперплазия не считается предшественником лимфомы кишечника, но в некоторых случаях лимфома развивалась именно в этом случае. Узловая лимфоидная гиперплазия и мальабсорбция могут возникать при дефиците IgA в отсутствие лямблиоза, а мальабсорбция может происходить без узловой лимфоидной гиперплазии.В одном отчете сообщалось о необычном синдроме мальабсорбции, дефиците IgA, сахарном диабете и распространенном гаплотипе HLA (HLA-B8 и -DRW3) у трех человек из 43 человек ( van Thiel et al ., 1977
). Тяжелая диарея в сочетании с лимфоидной гиперплазией и / или мальабсорбцией может быть трудно поддающейся лечению.

Целиакия

Примерно 1: 200 человек с целиакией имеют дефицит IgA ( Crabbé and Heremans, 1967, ).S-IgA может связывать глютен пшеницы и глиадин; таким образом, в его отсутствие могло произойти ненормальное обращение с антигенами пшеницы. Образцы биопсии кишечника от пациентов с селективным дефицитом IgA и целиакией аналогичны образцам от пациентов с глютеновой болезнью, не страдающим иммунодефицитом (с исключениями, указанными ниже), а реакция на безглютеновую диету у пациентов с глютеновой болезнью с дефицитом IgA аналогична реакции пациентов с глютеновой болезнью. субъекты без дефицита IgA. Однако серологическое выявление и мониторинг терапии сложнее у субъектов с дефицитом IgA, поскольку у них не будет характерных антител, сывороточного IgA против эндомизия или ретикулина или тканевой трансглутаминазы.Однако уровни тканевой трансглутаминазы сывороточного IgG повышены у пациентов с глютеновой болезнью с дефицитом IgA и могут использоваться в качестве маркера заболевания ( Korponay-Szabo et al., ., 2003 ). В то время как субъекты с глютеновой болезнью без IgA могут иметь повышенный синтез в слизистой оболочке ревматоидных факторов IgA и IgM, субъекты с глютеновой болезнью с дефицитом IgA могут продуцировать только ревматоидные факторы IgM, что еще раз иллюстрирует тенденцию к замене IgM на IgA в кишечнике с дефицитом IgA. тракт ( Hallgren et al ., 1996 ).

Аутоиммунитет

При аутоиммунных желудочно-кишечных заболеваниях могут быть зарегистрированы аутоантитела к соответствующим тканям-мишеням; менее ясно, играют ли антитела против базальной мембраны, которые обнаруживаются в сыворотке некоторых лиц с дефицитом IgA, в повреждении тканей. Как правило, они редко встречаются у пациентов с дефицитом IgA. В одном случае сывороточные антитела к эпителиальным клеткам были обнаружены в связи с общей атрофией ворсинок и мальабсорбцией ( McCarthy et al ., 1978 ). Пагубная анемия была описана при дефиците IgA, но, по-видимому, встречается реже, чем при обычном вариабельном иммунодефиците ( Quigley et al ., 1986 ).

Новообразование

Развитие рака, в частности аденокарциномы желудка (

), или лимфомы, которые обычно имеют B-клеточное происхождение, были предложены как связанные с дефицитом IgA ( Schaffer et al ., 1991 ), но это может быть случайным совпадением из-за относительной частоты IgA дефицит в общей популяции.

Аденокарцинома желудка у 29-летней женщины с дефицитом IgA. У ее брата, у которого также был дефицит IgA, был такой же рак.

Желудочно-кишечные бактерии

S-IgA обладает специфичностью антител к фимбриированным E. coli и может агглютинировать эти бактерии, предотвращая прикрепление эпителия желудочно-кишечного тракта. Из-за этой адгезии антител большая часть E. coli , выделенная из кишечника нормального субъекта, покрыта IgA. Субъекты с дефицитом IgA несут меньше фимбриированных бактерий типа 1, чем нормальные субъекты, что позволяет предположить, что отсутствие S-IgA влияет на тип бактериальной колонизации в толстой кишке.В отсутствие S-IgA фимбриированные изоляты E. coli также, по-видимому, обладают пониженной адгезией к эпителиальным клеткам толстой кишки, что позволяет предположить, что IgA влияет на уровень фимбриальной экспрессии кишечных бактерий. Субъекты с дефицитом IgA также с большей вероятностью будут содержать E. coli с потенциально воспалительными свойствами ( Friman et al. ., 1996 , 2002 ). Субъекты с дефицитом IgA также подвержены избыточному бактериальному росту в тощей кишке ( Pignata et al ., 1990 ). Поскольку субъекты с дефицитом IgA обладают кишечным иммунитетом и, возможно, измененной бактериальной кишечной флорой, титры сывороточных антител к кишечным бактериям были проанализированы. Cardinale et al. (1995) обнаружил повышенные уровни IgM антител к E. coli в сыворотке IgA-дефицитных субъектов.

Абсорбция пищевых антигенов

Хотя большинство кишечных антигенов не может попасть в системный кровоток, сывороточные антитела к диетическим антигенам обнаруживаются в сыворотках всех иммунокомпетентных людей, что свидетельствует о том, что эти вещества абсорбируются в достаточных количествах для иммунизации.Антитела к белкам коровьего молока присутствуют у 98% младенцев в возрасте от 7 до 27 недель, с самыми высокими титрами в возрасте от 3 до 6 месяцев. Антитела изотипа IgG преобладают в сыворотке здоровых людей, хотя Mestecky et al. (1987) обнаружил антитела IgA к ряду пищевых антигенов в этих сыворотках. Антитела IgG1, IgG2 и IgG4 были преобладающими изотипами IgG; для IgA антитела изотипа IgA1 преобладали как в сыворотке, так и в секретах.

То, что сыворотки пациентов с дефицитом IgA с гораздо большей вероятностью содержат преципитирующие антитела к коровьему молоку, чем сыворотки нормальных субъектов, было одной из первых демонстраций того, что S-IgA представляет собой важный барьер для абсорбции пищевых белков ( Buckley and Dees , 1969 ). Мы и другие показали, что сыворотка IgA-дефицитных субъектов содержит повышенное количество антител к широкому спектру пищевых антигенов, таких как казеин, бычий иммуноглобулин, бычий альбумин, α-лактальбумин, куриный овальбумин и глиадин ( Buckley and Dees, 1969 ; Каннингем-Рандлз и др. ., 1979 ; Cardinale et al ., 1995 ), что предполагает глобальное повышение абсорбции антигена. По неясным причинам сыворотки с недостаточностью IgA часто содержат больше антител к бычьему γ-глобулину, чем другие молочные белки, что странно, учитывая, что этот белок является лишь незначительной составляющей по сравнению с другими белками молока.

Иммунные комплексы и пищевые антигены

Другой мерой абсорбции антигена является обнаружение циркулирующих иммунных комплексов после еды.Циркулирующие иммунные комплексы, содержащие белки крупного рогатого скота, появляются в сыворотке IgA-дефицитных субъектов уже через 15-30 минут после приема молока и остаются в течение минимум 2-4 часов ( Cunningham-Rundles et al ., 1979 ; Cunningham-Rundles, 1986 ). Из 25 пациентов с дефицитом IgA циркулирующие иммунные комплексы были обнаружены в сыворотке 24 пациентов после приема молока в течение 2 часов; У 15 из этих субъектов было достаточно молочного антигена в сыворотке, чтобы его можно было обнаружить таким же нечувствительным методом, как диффузия в агаре.Не было никакой предсказуемой зависимости между количеством сформированного иммунного комплекса и количеством сывороточного или слюнного IgA. У некоторых субъектов с дефицитом IgA и без IgA сыворотки или слюны не было циркулирующих иммунных комплексов после приема молока, тогда как у других лиц с легко определяемыми IgA сыворотки и слюны после употребления молока наблюдалось большое количество иммунных комплексов. У некоторых субъектов, у которых был лишь умеренный дефицит сывороточного IgA (уровни от 30 до 60 мг / дл), после употребления молока в сыворотке крови обнаруживалось большое количество бычьих антигенов.Эти данные показали, что даже у людей с относительно негерметичным кишечным трактом уровни IgA в сыворотке могут быть лишь незначительно снижены; некоторые из этих людей обычно не классифицируются как иммунодефицитные. С другой стороны, уровень иммунного комплекса в кровотоке после употребления молока был тесно связан с уровнем сывороточных антител к белкам коровьего молока ( P <0,01) ( Cunningham-Rundles, 1986 ).

Неиммунологические аномалии слизистой оболочки

Хотя лучше всего описанные различия между нормальными людьми и людьми с дефицитом IgA относятся к иммунологической системе, неиммунологические различия в архитектуре слизистой оболочки также присутствуют.Было обнаружено, что бокаловидные клетки увеличиваются в слизистой оболочке носа при дефиците IgA ( Karlson et al ., 1985 ), но этого не обнаружил другой исследователь, изучавший кишечник. В том же исследовании средний процент клеток крипт в митозе был выше при дефиците IgA, чем в контроле, что свидетельствует о хронической антигенной стимуляции ( Klemola et al ., 1995 ). Giorgi et al. (1986) обнаружил, что слизистая оболочка тонкого кишечника детей с дефицитом IgA демонстрирует необычные патологические изменения, некоторые из которых выявлялись только на ультраструктурном уровне.Эти поражения включали обширные изменения поверхностного эпителия, области отсутствия гликокаликса и энтероциты с «потрепанными» микроворсинками. Поскольку эти отклонения были обнаружены при отсутствии продолжающегося заболевания, авторы полагали, что эти изменения характерны для «нормальных» лиц с дефицитом IgA. Проницаемость кишечника для лактулозы, l-рамнозы, увеличивается, о чем свидетельствует аномально большая экскреция этих соединений с мочой, которая показывает, что субъекты с дефицитом IgA имеют чрезмерную абсорбцию в желудочно-кишечном тракте этих веществ с большей молекулярной массой ( Pignata et al ., 1990 ). Поскольку эти вещества иммунологически инертны, это подтверждает мнение о том, что помимо отсутствия IgA могут присутствовать структурные поражения желудочно-кишечного тракта. Описанные поражения могут способствовать абсорбции антигенов из просвета кишечника даже при наличии локальной компенсации (например, повышенного уровня IgM) для S-IgA.

Иммунодефицит и иммунитет слизистой оболочки

Заболеваемость и генетика

Дефицит IgA является наиболее распространенным первичным иммунодефицитным заболеванием человека, поражающим до 1: 400 человек ( Hanson, 1983 ; Hammarstrom et al ., 2000 ). Хотя большинство людей с дефицитом IgA здоровы, отсутствие IgA связано с развитием определенных заболеваний, включая аллергию, рецидивирующие инфекции и аутоиммунные заболевания ( Schaffer et al ., 1991 ; Cunningham-Rundles, 2003 ; Hammarstrom et al ., 2000 ).). Генетические элементы, контролирующие секрецию IgA, не идентифицированы. В большинстве случаев наследование носит спорадический характер, но дефицит IgA может передаваться по аутосомно-доминантному или рецессивному типу.Нарушения иммуноглобулинов могут быть обнаружены у других членов семьи, наиболее распространенным дефектом является общий вариабельный иммунодефицит. Несколько исследований отметили более высокую частоту наследования дефицита IgA от матери ребенку, чем от отца к ребенку (Koistinen, 1976; Oen et al ., 1982 ; Vorechovsky et al . , 2000 ). Одним из объяснений является потенциальное прохождение анти-IgA антител через плаценту, что может привести к дефициту IgA у младенца.Обследовано потомство 27 матерей с дефицитом IgA; 12 имели уровни IgA более чем на 1 стандартное отклонение (SD) ниже нормы, а 7 имели уровни более чем на 2 SD ниже нормы. Из семи с самым низким уровнем IgA у пяти матери были антитела против IgA во время беременности ( Petty et al ., 1985 ).

Некоторые основные гаплотипы гистосовместимости, HLA-A1, -B8 и -DW3, особенно часто встречаются при дефиците IgA, и связь с конкретным генетическим локусом (i) является предметом продолжающихся исследований.Анализ гаплотипов, неравновесие по сцеплению и картирование гомозиготности показали, что HLA-DQ / DR является основным локусом гена недостаточности IgA ( Kralovicova et al ., 2003 .). связаны с иммунным дефектом в разных родословных ( De la Concha, 2002 ).

Какая бы генетическая аномалия ни лежала в основе дефицита IgA, это не всегда стойкий дефект, так как дефицит IgA может исчезнуть спонтанно, может быть вызван вирусными инфекциями и может быть вызван рядом различных препаратов, таких как фенитоин, пеницилламин, каптоприл, и Тегретол.Дефицит IgA также переносится или корректируется трансплантацией костного мозга ( Schaffer et al ., 1991 ).

Иммунологические аномалии

Гуморальные дефекты

Хотя известно, что S-IgA важен для иммунитета слизистых оболочек, большинство людей с дефицитом IgA здоровы. Фактически, самый ранний отчет описывал дефицит IgA у двух здоровых молодых врачей ( Rockey et al ., 1964 ). Обычное объяснение состоит в том, что у здоровых людей с дефицитом IgA повышенные уровни секреторных IgM в секретах слизистой оболочки, которые компенсируют S-IgA ( Brandtzaeg et al ., 1987, ) или что субъекты с дефицитом IgA, которые имеют наибольшее количество заболеваний, также могут иметь дефицит IgG2, дефект, связанный с наследованием аллотипов Gm ( Oxelius et al. ., 1995 ). Дополнительные иммунологические дефициты были выявлены при дефиците IgA, который может повысить восприимчивость к инфекции; они включают относительно слабый ответ на углеводные антигены, даже если уровни подкласса IgG2 в норме ( Hammarstrom et al ., 1985 ), и дефицит IgG4 без дефицита IgG2 ( French et al ., 1995 ). Хотя все эти объяснения заслуживают внимания, наличие или уровень IgM в секретах плохо коррелирует со здоровьем при дефиците IgA, а подкласс IgG и дефицит антител обычно не обнаруживаются у тех, у кого больше заболеваний.

Исследования in vitro

Существенными характеристиками дефицита IgA являются значительно уменьшенное количество IgA-несущих B-клеток и общая неспособность созревать IgM-несущие лимфоциты в IgA-секретирующие плазматические клетки.Субъекты с дефицитом IgA имеют низкое, но детектируемое количество циркулирующих В-клеток IgA, но они могут иметь относительно незрелый фенотип, несущий как изотипы IgA, так и IgM ( Conley and Cooper, 1981 ). Другой устойчивой особенностью является общая нехватка IgA-несущих плазматических клеток в кишечном тракте ( Crabbé and Heremans, 1967, ). В ряде ранних исследований В-клетки от IgA-дефицитных субъектов культивировали с митогенами для определения их способности секретировать IgA; в большинстве случаев продуцируется очень мало, если вообще продуцируется ( Luzi et al ., 1986 ). Ислам et al. (1994) , показали, что стимулированные митогеном ландыша лимфоциты периферической крови IgA-дефицитных субъектов имеют значительное снижение μ-переключения α-соединений и значительное снижение экспрессии мРНК мембраны Cα, что предполагает общую неспособность переключения на Производство IgA. Два типа дефектов, низкая экспрессия как секретируемых, так и мембранных форм продуктивной мРНК Cα в IgA-переключаемых B-клетках и нарушение переключения IgA, были охарактеризованы у субъектов с дефицитом IgA, гомозиготных по гаплотипу общего главного комплекса гистосовместимости (MHC) (HLA- B8, SC01, DR3).Это может отражать блокаду дифференцировки В-клеток после переключения IgA ( Wang et al ., 1999 ).

За последние 25 лет был описан ряд потенциальных причин неспособности терминальной дифференцировки В-клеток к секреции IgA при дефиците IgA, включая неадекватные или дефектные Т-хелперные клетки, IgA-специфические Т-клеточные супрессоры, внутренние В-клеточные дефекты и в некоторых случаях трансплацентарный переход материнских анти-IgA-антител, которые могут подавлять развитие IgA плода.Особое внимание уделялось Т-клеточному иммунитету, потому что было заманчиво предположить, что регуляторная аномалия Т-клеток может лежать в основе отсутствия терминальной дифференцировки В-клеток. Т-клетки большинства субъектов с дефицитом IgA действительно кажутся способными поддерживать продукцию IgA нормальными В-клетками, что позволяет предположить, что эти Т-клетки могут обеспечивать необходимые клеточные факторы для дифференцировки IgA; однако не исключены и более тонкие дефекты Т-клеток ( Hanson, 1983 ; Shaffer et al ., 1991 ; Cunningham-Rundles, 2003 ).

Цитокины и продукция IgA

Стимулированные антигеном В-клетки претерпевают переключение изотипа и терминальную дифференцировку в плазматические клетки, секретирующие IgA, под влиянием ряда цитокинов. CD4 + Т-клетки, в частности, регулируют продукцию IgA у мышей и, возможно, у людей, включая секрецию интерлейкина-2 (IL-2), IL-5, IL-6 и IL-10. Ряд исследований указывает на трансформирующий фактор роста (TGF) -β в качестве ключевого цитокина в этом процессе, вызывая переключение изотипа и заставляя антиген-примированные В-клетки секретировать IgA.Имея это в виду, исследователи протестировали В-клетки субъектов с дефицитом IgA в ряде условий, чтобы оценить роль цитокинов в дефиците IgA.

В одном исследовании было обнаружено, что В-клетки IgA-дефицитных субъектов способны секретировать IgA при стимуляции комбинацией антител к CD40, Staphylococcus aureus, и IL-10; в то время как IL-10 не был абсолютно необходим для секреции IgA для B-клеток нормальных доноров, для субъектов с дефицитом IgA он оказался необходимым для секреции IgA ( Briere et al ., 1994 ). TGF-β также был исследован; сывороточные уровни TGF-β в IgA-дефицитной сыворотке были меньше, чем в сыворотке нормальных доноров, но биологическое значение этого неясно ( Muller et al ., 1995 ). Ислам et al. (1994) не обнаружил различий в мРНК TGF-β у лиц с дефицитом IgA по сравнению с контрольной группой. В другом исследовании митоген-стимулированные мононуклеарные клетки IgA-дефицитных пациентов с общим гаплотипом MHC HLA-B8, -DR3 имели значительно сниженную продукцию IL-5 ( Lio et al ., 1995 ).

Животные модели дефицита IgA

Помимо голых мышей, у которых наблюдается дефицит IgA, существует несколько других животных моделей дефицита IgA. Во-первых, были получены трансгенные мыши с нокаутом IgA- / — путем нацеливания на всю область переключения IgA и 5′-половину константной области ( Harriman et al ., 1999 ; Mbawuike et al ., 1999 ). Вторая, более косвенная модель подчеркивает роль TGF-β1 в переключении изотипа и секреции IgA; Нокаут TGF-β1 имеет частичную недостаточность IgA ( van Glinkel et al ., 1999) , а нокаут TGF-β1R нарушал ответы IgA слизистой оболочки ( Cazac and Roes, 2000, ). Точно так же мыши с делецией α-цепи IL-5R (IL-5R α — / — ) имеют более низкие уровни IgA в секретах слизистой оболочки, чем мыши дикого типа, но уровни IgA в сыворотке не снижаются ( Hiroi et al ., 1999 ). IL-5 важен для развития B-клеток IgA в кишечнике (и, возможно, где-либо еще), а нарушение рецептора IL-5 снижает ответ антител слизистой оболочки.В другой модели фактор некроза опухоли и лимфотоксин α (двойной нокаут, TNF / LT-α — / — ) мыши имеют только небольшое количество общих клеток, продуцирующих IgA, без пейеровских бляшек и IgA слизистой оболочки. Мыши, лишенные экзона 2 полимерного рецептора Ig (pIgR), имеют очень низкий уровень S-IgA, но здесь уровни IgA в сыворотке заметно повышены ( Shimada et al ., 1999 ).

Роль внешних антигенов в развитии секреторного иммунитета также изучалась на мышах.Мыши, получавшие сбалансированную диету, состоящую из аминокислот, имели плохо развитую кишечную лимфоидную ткань (GALT) и низкие уровни S-IgA, что указывает на то, что сами пищевые белки могут играть роль в созревании кишечной лимфоидной системы ( Да Silva Menezes et al ., 2003 )

Дефицит IgA и желудочно-кишечный тракт

Роль S-IgA

S-IgA представляет собой полипептидный комплекс, состоящий из секреторного компонента (SC), ковалентно присоединенного к димерному IgA, и содержит одна соединяющая (J) цепь.S-IgA обычно направлен на бактерии, вирусы и белки, обычно ограниченные кишечным трактом (

). Он также предотвращает прикрепление и агглютинирование антигенов, уменьшая абсорбцию этих веществ с поверхностей слизистых оболочек путем прямого исключения, опосредованного антителами. Общая неспособность IgA связывать комплемент предполагает, что S-IgA служит для удаления антигенов, при этом мало провоцируя воспаление. Молекулярный комплекс S-IgA содержит большое количество присоединенных углеводов, которые могут связываться с патогенами ( Schroten et al. 1998 ). Например, фукоза, связанная α1-2 с галактозой на N-гликанах SC, конкурирует с Helicobacter pylori за связывание с желудочными рецепторами ( Falk, et al. ., 1993 ; Boren et al ., 1993 ). Свободный SC связывается с Escherichia coli ( Wold, et al ., 1990 ; de Oliveira, et al ., 2001 ), токсином A из Clostridium difficile ( Dallas and Rolfe 1998 ), и как свободный, так и связанный с S-IgA SC специфически взаимодействует с поверхностным белком Streptococcus pneumoniae ( Hammerschmidt et al. 1997 ; Zhang et al ., 2000 ). Эти лектиновые способности представляют собой важный механизм, с помощью которого можно предотвратить прилипание патогенов к эпителию. S-IgA также связывается с фимбриированным типом 1 E. coli, , который экспрессирует маннозный лектин ( Wold et al ., 1990 ). Эти бактериальные сайты связывания на S-IgA позволяют IgA участвовать как в врожденном, так и в адаптивном иммунитете ( Royle et al ., 2003 ).

Таблица 64.1

Специфические секреторные антитела IgA

Бактерии Вирус Гриб простейший Прочие
  • кишечная палочка

  • Сальмонелла

  • Шигелла

  • Холерный вибрион

  • Bordetella pertussis

  • Streptococcus mutans

  • Мит, стрептококк

  • Streptococcus salivarius

  • Clostridium diphtheriae

  • Clostridium tetani

  • Липотейхоевая кислота

  • Streptococcus pneumoniae

  • Столбнячный анатоксин

  • Эндотоксин

  • Neisseria meningitidis

  • Haemophilus influenzae b

Candida albicans Giardia
  • Молочные белки

  • Соевый лектин

  • 1 9027 Глютен пшеницы

    1 9274 9274 Глютен пшеницы

  • Овальбумин

  • Галактозил

  • Углеводы

Выявлены другие роли IgA в иммунитете слизистых оболочек.Димерный IgA, секретируемый плазматическими клетками, избирательно переносится через эпителиальные клетки через рецептор полимерного иммуноглобулина путем трансцитоза. После расщепления этого рецептора для высвобождения SC, S-IgA выводится в просвет слизистой оболочки. IgA может также образовывать комплекс с другими антигенами, которые вышли в собственную пластинку слизистой оболочки, и транспортировать их через эпителиальные клетки для облегчения удаления антигена ( Kaetzel et al ., 1991 ). Димерный IgA, проходящий через клетки таким образом, также может препятствовать репликации внутриклеточных противовирусных вирусов и, таким образом, может играть внутриклеточную противовирусную роль ( Mazanec et al ., 1992 ).

Замена изотипов IgM или IgG на IgA

Что касается биологического действия S-IgA, за последние несколько десятилетий был проведен ряд исследований, чтобы определить, какое влияние отсутствие этого иммуноглобулина оказывает на людей с IgA -дефицит. При дефиците IgA наблюдается нехватка IgA-секретирующих плазматических клеток в подслизистой оболочке всех секреторных тканей, мало или отсутствует S-IgA в слизистых жидкостях, а также замещение IgM-секретирующих клеток плазматических клеток в кишечном тракте ( Brandtzaeg и др. ., 1987 ). Замена изотипа IgA на IgM может иметь биологическую роль, хотя данные для этой гипотезы относительно скудны. Молозиво людей с дефицитом IgA содержит большое количество IgM ( Barros et al ., 1985 ), а слюна людей с дефицитом IgA действительно содержит биологически активные антитела IgM, такие как секреторные IgM к Streptococcus mutans ( Арнольд и др. ., 1977 ). С другой стороны, секреторный IgM может не обеспечивать защиту слизистой оболочки, эквивалентную S-IgA.У доноров крови с недостаточностью IgA полиовирус сохраняется после пероральной вакцинации дольше, чем у нормальных субъектов ( Savilahti et al ., 1988 ). Кроме того, секреторный IgM подвергается быстрой деградации в просвете кишечника ( Richman and Brown, 1977, ). Другое исследование также ставит под сомнение то, выполняет ли IgM ту же роль, что и IgA; Mellander et al. (1986) попытался связать количество инфекций дыхательных путей у субъектов с дефицитом IgA с уровнем IgM в слюне, выдвинув гипотезу о наличии обратной зависимости.Эти исследования показали, что такой связи не было. Norhagen et al. (1989) также подвергли сомнению мнение о том, что IgM может компенсировать дефицит IgA, поскольку они не могли связать уровни IgM в слюне со здоровьем или частотой заболевания у 63 субъектов с дефицитом IgA. Однако Fernandes et al. (1995) обнаружили, что у детей с дефицитом IgA и повышенным уровнем анти- -Streptococcus mutans изотипа IgM в слюне было меньше кариеса зубов, что свидетельствует о защитной роли этого антитела.Кроме того, антитела S-IgM могут быть по своей природе менее биологически эффективными, что приводит, например, к более длительной экскреции вакцинных вирусов, чем это наблюдается у нормальных субъектов (Savilahti et al ., 1986).

Другие исследования указывают на замену в слизистой оболочке IgG, а также IgM при дефиците IgA. Пероральная вакцинация IgA-дефицитных субъектов вакциной против холеры приводит к усилению иммунных ответов IgG и IgM, о чем судят по секретирующим иммуноглобулин клеткам, полученным из кишечника и периферической крови; у здоровых субъектов преобладает IgA-ответ на эту вакцину ( Friman et al ., 1994 ). Nilssen et al. (1993a) проанализировал IgA-дефицитных субъектов с дефицитом IgG2 и без него, чтобы определить изотип этого ответа; после пероральной вакцинации против холеры у этих людей было повышенное количество кишечных B-клеток, продуцирующих IgG 1 . Несмотря на то, что IgG-секретирующие клетки слизистой оболочки могут играть важную роль в местном иммунитете при дефиците IgA, активация комплемента с помощью иммунных комплексов IgG может привести к нерегулируемому воспалению слизистой оболочки.

Можно было бы предположить, что компенсаторные механизмы кишечного тракта при дефиците IgA были бы аналогичными в дыхательных путях, но, похоже, это не так; по крайней мере в верхних дыхательных путях субъекты с дефицитом IgA могут иметь большое количество клеток, продуцирующих IgD ( Brandtzaeg et al ., 1995 ). Поскольку IgD не может действовать как секреторное антитело (не будучи способным связывать полимерный рецептор иммуноглобулина), он, по-видимому, не может служить заменой отсутствующего IgA.

Другие иммунологические изменения

Помимо секреторных антител, присутствующих в желудочно-кишечном тракте, собственная пластинка нормальной слизистой оболочки кишечника содержит множество Т-лимфоцитов, некоторые из которых проникают в поверхностный эпителий. Большинство этих интраэпителиальных лимфоцитов (IEL) в тонкой кишке экспрессируют CD8, тогда как IEL CD4 + сосуществуют в толстой кишке.Хотя у лиц с дефицитом IgA, по-видимому, наблюдается повышенное количество IEL, большинство этих лимфоцитов также экспрессируют CD8. По сравнению с таковыми у нормальных субъектов, повышенная доля этих Т-клеток, по-видимому, активирована, несущих рецептор IL-2 (CD25). Клемола и др. (1995) обнаружил, что IgA-дефицитные и контрольные субъекты имели одинаковое количество γδ Т-клеток, тогда как Nilssen et al. (1993b) обнаружил, что здоровые субъекты с дефицитом IgA, по-видимому, имеют повышенное количество γδ Т-клеток.Повышенное количество активированных IELs при дефиците IgA может служить полезным средством проверки пролиферации лимфоцитов и / или количества продуцируемых локальных антител. IgA-дефицитные пациенты с глютеновой болезнью, получавшие глютен, имеют дальнейшее увеличение количества CD8 + Т-клеток в эпителиальном компартменте ( Klemola et al ., 1995 ), что позволяет предположить, что эти клетки могут отвечать на люминальные антигены. .

Эпителиальная экспрессия антигена DR MHC класса II в тонкой кишке и крипте у пациентов с дефицитом IgA сходна с таковой у нормальных контролей ( Klemola et al ., 1995 ). У пациентов с глютеновой болезнью с дефицитом IgA экспрессия DR является нормальной, пока они придерживаются безглютеновой диеты, но усиливается после провокации с глютеном. Биологическое значение этого не определено; поскольку плотность антигена DR на антигенпрезентирующих клетках может определять величину иммунного ответа, усиленная экспрессия DR может увеличивать гиперчувствительность к пищевым и / или микробным антигенам.

Кишечные инфекции

Желудочно-кишечные инфекции явно возникают с повышенной частотой при дефиците IgA ().Самый известный возбудитель инфекции — Giardia lamblia ; предположительно отсутствие S-IgA позволяет прикрепляться и размножаться этим простейшим на кишечном эпителии. Другие инфекции, такие как Campylobacter , возникают с повышенной частотой в отсутствие IgA. Хотя роль S-IgA в устойчивости к Helicobacter pylori у здоровых субъектов не доказана, тот факт, что IgA-дефицитные субъекты широкого возрастного диапазона не имеют более высокой, чем ожидалось, заболеваемости H.pylori и такие же уровни сывороточных титров H. pylori позволяют предположить, что S-IgA играет относительно незначительную роль в защите слизистой оболочки от этого микроба ( Bogstedt et al ., 1996 ).

Другие желудочно-кишечные заболевания

Помимо инфекций, у субъектов с дефицитом IgA встречается ряд других желудочно-кишечных заболеваний, включая воспалительные, аутоиммунные и неопластические состояния, описанные в
.

Таблица 64.2

Заболевания желудочно-кишечного тракта при селективном дефиците IgA

Тип заболевания Примеры
Инфекционные Ротавирусная инфекция, клоторитмия 2 902, бактерии 9026, бактерии, бактерии 9026 Воспалительная Узловая лимфоидная гиперплазия, болезнь Крона, целиакия, язвенный колит, недостаточность поджелудочной железы, холелитиаз, ворсинчатая атрофия, пищевая аллергия, непереносимость лактозы
Аутоиммунный
Аутоиммунный Пернициозная аутофосфатная анемия, пернициозная аутофосфатная анемия , Синдром Геноха-Шенлейна, противоэпителиальные антитела, приводящие к атрофии ворсинок
Неопластические Лимфома, аденокарцинома желудка
Узловая лимфоидная гиперплазия

Вероятно, наиболее частая кишечная аномалия при дефиците IgA возникает узловая лимфоидная гиперплазия.Эти лимфоидные узелки могут быть очаговыми, но обычно множественные при синдромах дефицита антител, чаще всего имеют размер 5 мм или около того и обнаруживаются преимущественно в собственной пластинке и подслизистой оболочке тонкой кишки, но иногда в толстой кишке, прямой кишке или желудке. Эти узелки могут быть связаны с уплощением слизистой оболочки и, если они достаточно большие, могут вызывать обструкцию или быть на переднем крае инвагинации. Поражения могут быть настолько многочисленными и вызывать такое уплощение ворсинок, что развивается мальабсорбция.Исследования иммунофлуоресценции обычно демонстрируют пролиферацию плазматических клеток IgM. Это контрастирует с лимфоидными узелками в желудочно-кишечном тракте у пациентов с гипогаммаглобулинемией; в последнем случае плазматические клетки часто значительно уменьшены в количестве и, как правило, содержат увеличенную популяцию В-лимфоцитов.

Узловая лимфоидная гиперплазия не считается предшественником лимфомы кишечника, но в некоторых случаях лимфома развивалась именно в этом случае. Узловая лимфоидная гиперплазия и мальабсорбция могут возникать при дефиците IgA в отсутствие лямблиоза, а мальабсорбция может происходить без узловой лимфоидной гиперплазии.В одном отчете сообщалось о необычном синдроме мальабсорбции, дефиците IgA, сахарном диабете и распространенном гаплотипе HLA (HLA-B8 и -DRW3) у трех человек из 43 человек ( van Thiel et al ., 1977
). Тяжелая диарея в сочетании с лимфоидной гиперплазией и / или мальабсорбцией может быть трудно поддающейся лечению.

Целиакия

Примерно 1: 200 человек с целиакией имеют дефицит IgA ( Crabbé and Heremans, 1967, ).S-IgA может связывать глютен пшеницы и глиадин; таким образом, в его отсутствие могло произойти ненормальное обращение с антигенами пшеницы. Образцы биопсии кишечника от пациентов с селективным дефицитом IgA и целиакией аналогичны образцам от пациентов с глютеновой болезнью, не страдающим иммунодефицитом (с исключениями, указанными ниже), а реакция на безглютеновую диету у пациентов с глютеновой болезнью с дефицитом IgA аналогична реакции пациентов с глютеновой болезнью. субъекты без дефицита IgA. Однако серологическое выявление и мониторинг терапии сложнее у субъектов с дефицитом IgA, поскольку у них не будет характерных антител, сывороточного IgA против эндомизия или ретикулина или тканевой трансглутаминазы.Однако уровни тканевой трансглутаминазы сывороточного IgG повышены у пациентов с глютеновой болезнью с дефицитом IgA и могут использоваться в качестве маркера заболевания ( Korponay-Szabo et al., ., 2003 ). В то время как субъекты с глютеновой болезнью без IgA могут иметь повышенный синтез в слизистой оболочке ревматоидных факторов IgA и IgM, субъекты с глютеновой болезнью с дефицитом IgA могут продуцировать только ревматоидные факторы IgM, что еще раз иллюстрирует тенденцию к замене IgM на IgA в кишечнике с дефицитом IgA. тракт ( Hallgren et al ., 1996 ).

Аутоиммунитет

При аутоиммунных желудочно-кишечных заболеваниях могут быть зарегистрированы аутоантитела к соответствующим тканям-мишеням; менее ясно, играют ли антитела против базальной мембраны, которые обнаруживаются в сыворотке некоторых лиц с дефицитом IgA, в повреждении тканей. Как правило, они редко встречаются у пациентов с дефицитом IgA. В одном случае сывороточные антитела к эпителиальным клеткам были обнаружены в связи с общей атрофией ворсинок и мальабсорбцией ( McCarthy et al ., 1978 ). Пагубная анемия была описана при дефиците IgA, но, по-видимому, встречается реже, чем при обычном вариабельном иммунодефиците ( Quigley et al ., 1986 ).

Новообразование

Развитие рака, в частности аденокарциномы желудка (

), или лимфомы, которые обычно имеют B-клеточное происхождение, были предложены как связанные с дефицитом IgA ( Schaffer et al ., 1991 ), но это может быть случайным совпадением из-за относительной частоты IgA дефицит в общей популяции.

Аденокарцинома желудка у 29-летней женщины с дефицитом IgA. У ее брата, у которого также был дефицит IgA, был такой же рак.

Желудочно-кишечные бактерии

S-IgA обладает специфичностью антител к фимбриированным E. coli и может агглютинировать эти бактерии, предотвращая прикрепление эпителия желудочно-кишечного тракта. Из-за этой адгезии антител большая часть E. coli , выделенная из кишечника нормального субъекта, покрыта IgA. Субъекты с дефицитом IgA несут меньше фимбриированных бактерий типа 1, чем нормальные субъекты, что позволяет предположить, что отсутствие S-IgA влияет на тип бактериальной колонизации в толстой кишке.В отсутствие S-IgA фимбриированные изоляты E. coli также, по-видимому, обладают пониженной адгезией к эпителиальным клеткам толстой кишки, что позволяет предположить, что IgA влияет на уровень фимбриальной экспрессии кишечных бактерий. Субъекты с дефицитом IgA также с большей вероятностью будут содержать E. coli с потенциально воспалительными свойствами ( Friman et al. ., 1996 , 2002 ). Субъекты с дефицитом IgA также подвержены избыточному бактериальному росту в тощей кишке ( Pignata et al ., 1990 ). Поскольку субъекты с дефицитом IgA обладают кишечным иммунитетом и, возможно, измененной бактериальной кишечной флорой, титры сывороточных антител к кишечным бактериям были проанализированы. Cardinale et al. (1995) обнаружил повышенные уровни IgM антител к E. coli в сыворотке IgA-дефицитных субъектов.

Абсорбция пищевых антигенов

Хотя большинство кишечных антигенов не может попасть в системный кровоток, сывороточные антитела к диетическим антигенам обнаруживаются в сыворотках всех иммунокомпетентных людей, что свидетельствует о том, что эти вещества абсорбируются в достаточных количествах для иммунизации.Антитела к белкам коровьего молока присутствуют у 98% младенцев в возрасте от 7 до 27 недель, с самыми высокими титрами в возрасте от 3 до 6 месяцев. Антитела изотипа IgG преобладают в сыворотке здоровых людей, хотя Mestecky et al. (1987) обнаружил антитела IgA к ряду пищевых антигенов в этих сыворотках. Антитела IgG1, IgG2 и IgG4 были преобладающими изотипами IgG; для IgA антитела изотипа IgA1 преобладали как в сыворотке, так и в секретах.

То, что сыворотки пациентов с дефицитом IgA с гораздо большей вероятностью содержат преципитирующие антитела к коровьему молоку, чем сыворотки нормальных субъектов, было одной из первых демонстраций того, что S-IgA представляет собой важный барьер для абсорбции пищевых белков ( Buckley and Dees , 1969 ). Мы и другие показали, что сыворотка IgA-дефицитных субъектов содержит повышенное количество антител к широкому спектру пищевых антигенов, таких как казеин, бычий иммуноглобулин, бычий альбумин, α-лактальбумин, куриный овальбумин и глиадин ( Buckley and Dees, 1969 ; Каннингем-Рандлз и др. ., 1979 ; Cardinale et al ., 1995 ), что предполагает глобальное повышение абсорбции антигена. По неясным причинам сыворотки с недостаточностью IgA часто содержат больше антител к бычьему γ-глобулину, чем другие молочные белки, что странно, учитывая, что этот белок является лишь незначительной составляющей по сравнению с другими белками молока.

Иммунные комплексы и пищевые антигены

Другой мерой абсорбции антигена является обнаружение циркулирующих иммунных комплексов после еды.Циркулирующие иммунные комплексы, содержащие белки крупного рогатого скота, появляются в сыворотке IgA-дефицитных субъектов уже через 15-30 минут после приема молока и остаются в течение минимум 2-4 часов ( Cunningham-Rundles et al ., 1979 ; Cunningham-Rundles, 1986 ). Из 25 пациентов с дефицитом IgA циркулирующие иммунные комплексы были обнаружены в сыворотке 24 пациентов после приема молока в течение 2 часов; У 15 из этих субъектов было достаточно молочного антигена в сыворотке, чтобы его можно было обнаружить таким же нечувствительным методом, как диффузия в агаре.Не было никакой предсказуемой зависимости между количеством сформированного иммунного комплекса и количеством сывороточного или слюнного IgA. У некоторых субъектов с дефицитом IgA и без IgA сыворотки или слюны не было циркулирующих иммунных комплексов после приема молока, тогда как у других лиц с легко определяемыми IgA сыворотки и слюны после употребления молока наблюдалось большое количество иммунных комплексов. У некоторых субъектов, у которых был лишь умеренный дефицит сывороточного IgA (уровни от 30 до 60 мг / дл), после употребления молока в сыворотке крови обнаруживалось большое количество бычьих антигенов.Эти данные показали, что даже у людей с относительно негерметичным кишечным трактом уровни IgA в сыворотке могут быть лишь незначительно снижены; некоторые из этих людей обычно не классифицируются как иммунодефицитные. С другой стороны, уровень иммунного комплекса в кровотоке после употребления молока был тесно связан с уровнем сывороточных антител к белкам коровьего молока ( P <0,01) ( Cunningham-Rundles, 1986 ).

Неиммунологические аномалии слизистой оболочки

Хотя лучше всего описанные различия между нормальными людьми и людьми с дефицитом IgA относятся к иммунологической системе, неиммунологические различия в архитектуре слизистой оболочки также присутствуют.Было обнаружено, что бокаловидные клетки увеличиваются в слизистой оболочке носа при дефиците IgA ( Karlson et al ., 1985 ), но этого не обнаружил другой исследователь, изучавший кишечник. В том же исследовании средний процент клеток крипт в митозе был выше при дефиците IgA, чем в контроле, что свидетельствует о хронической антигенной стимуляции ( Klemola et al ., 1995 ). Giorgi et al. (1986) обнаружил, что слизистая оболочка тонкого кишечника детей с дефицитом IgA демонстрирует необычные патологические изменения, некоторые из которых выявлялись только на ультраструктурном уровне.Эти поражения включали обширные изменения поверхностного эпителия, области отсутствия гликокаликса и энтероциты с «потрепанными» микроворсинками. Поскольку эти отклонения были обнаружены при отсутствии продолжающегося заболевания, авторы полагали, что эти изменения характерны для «нормальных» лиц с дефицитом IgA. Проницаемость кишечника для лактулозы, l-рамнозы, увеличивается, о чем свидетельствует аномально большая экскреция этих соединений с мочой, которая показывает, что субъекты с дефицитом IgA имеют чрезмерную абсорбцию в желудочно-кишечном тракте этих веществ с большей молекулярной массой ( Pignata et al ., 1990 ). Поскольку эти вещества иммунологически инертны, это подтверждает мнение о том, что помимо отсутствия IgA могут присутствовать структурные поражения желудочно-кишечного тракта. Описанные поражения могут способствовать абсорбции антигенов из просвета кишечника даже при наличии локальной компенсации (например, повышенного уровня IgM) для S-IgA.

Иммунодефицит и иммунитет слизистой оболочки

Заболеваемость и генетика

Дефицит IgA является наиболее распространенным первичным иммунодефицитным заболеванием человека, поражающим до 1: 400 человек ( Hanson, 1983 ; Hammarstrom et al ., 2000 ). Хотя большинство людей с дефицитом IgA здоровы, отсутствие IgA связано с развитием определенных заболеваний, включая аллергию, рецидивирующие инфекции и аутоиммунные заболевания ( Schaffer et al ., 1991 ; Cunningham-Rundles, 2003 ; Hammarstrom et al ., 2000 ).). Генетические элементы, контролирующие секрецию IgA, не идентифицированы. В большинстве случаев наследование носит спорадический характер, но дефицит IgA может передаваться по аутосомно-доминантному или рецессивному типу.Нарушения иммуноглобулинов могут быть обнаружены у других членов семьи, наиболее распространенным дефектом является общий вариабельный иммунодефицит. Несколько исследований отметили более высокую частоту наследования дефицита IgA от матери ребенку, чем от отца к ребенку (Koistinen, 1976; Oen et al ., 1982 ; Vorechovsky et al . , 2000 ). Одним из объяснений является потенциальное прохождение анти-IgA антител через плаценту, что может привести к дефициту IgA у младенца.Обследовано потомство 27 матерей с дефицитом IgA; 12 имели уровни IgA более чем на 1 стандартное отклонение (SD) ниже нормы, а 7 имели уровни более чем на 2 SD ниже нормы. Из семи с самым низким уровнем IgA у пяти матери были антитела против IgA во время беременности ( Petty et al ., 1985 ).

Некоторые основные гаплотипы гистосовместимости, HLA-A1, -B8 и -DW3, особенно часто встречаются при дефиците IgA, и связь с конкретным генетическим локусом (i) является предметом продолжающихся исследований.Анализ гаплотипов, неравновесие по сцеплению и картирование гомозиготности показали, что HLA-DQ / DR является основным локусом гена недостаточности IgA ( Kralovicova et al ., 2003 .). связаны с иммунным дефектом в разных родословных ( De la Concha, 2002 ).

Какая бы генетическая аномалия ни лежала в основе дефицита IgA, это не всегда стойкий дефект, так как дефицит IgA может исчезнуть спонтанно, может быть вызван вирусными инфекциями и может быть вызван рядом различных препаратов, таких как фенитоин, пеницилламин, каптоприл, и Тегретол.Дефицит IgA также переносится или корректируется трансплантацией костного мозга ( Schaffer et al ., 1991 ).

Иммунологические аномалии

Гуморальные дефекты

Хотя известно, что S-IgA важен для иммунитета слизистых оболочек, большинство людей с дефицитом IgA здоровы. Фактически, самый ранний отчет описывал дефицит IgA у двух здоровых молодых врачей ( Rockey et al ., 1964 ). Обычное объяснение состоит в том, что у здоровых людей с дефицитом IgA повышенные уровни секреторных IgM в секретах слизистой оболочки, которые компенсируют S-IgA ( Brandtzaeg et al ., 1987, ) или что субъекты с дефицитом IgA, которые имеют наибольшее количество заболеваний, также могут иметь дефицит IgG2, дефект, связанный с наследованием аллотипов Gm ( Oxelius et al. ., 1995 ). Дополнительные иммунологические дефициты были выявлены при дефиците IgA, который может повысить восприимчивость к инфекции; они включают относительно слабый ответ на углеводные антигены, даже если уровни подкласса IgG2 в норме ( Hammarstrom et al ., 1985 ), и дефицит IgG4 без дефицита IgG2 ( French et al ., 1995 ). Хотя все эти объяснения заслуживают внимания, наличие или уровень IgM в секретах плохо коррелирует со здоровьем при дефиците IgA, а подкласс IgG и дефицит антител обычно не обнаруживаются у тех, у кого больше заболеваний.

Исследования in vitro

Существенными характеристиками дефицита IgA являются значительно уменьшенное количество IgA-несущих B-клеток и общая неспособность созревать IgM-несущие лимфоциты в IgA-секретирующие плазматические клетки.Субъекты с дефицитом IgA имеют низкое, но детектируемое количество циркулирующих В-клеток IgA, но они могут иметь относительно незрелый фенотип, несущий как изотипы IgA, так и IgM ( Conley and Cooper, 1981 ). Другой устойчивой особенностью является общая нехватка IgA-несущих плазматических клеток в кишечном тракте ( Crabbé and Heremans, 1967, ). В ряде ранних исследований В-клетки от IgA-дефицитных субъектов культивировали с митогенами для определения их способности секретировать IgA; в большинстве случаев продуцируется очень мало, если вообще продуцируется ( Luzi et al ., 1986 ). Ислам et al. (1994) , показали, что стимулированные митогеном ландыша лимфоциты периферической крови IgA-дефицитных субъектов имеют значительное снижение μ-переключения α-соединений и значительное снижение экспрессии мРНК мембраны Cα, что предполагает общую неспособность переключения на Производство IgA. Два типа дефектов, низкая экспрессия как секретируемых, так и мембранных форм продуктивной мРНК Cα в IgA-переключаемых B-клетках и нарушение переключения IgA, были охарактеризованы у субъектов с дефицитом IgA, гомозиготных по гаплотипу общего главного комплекса гистосовместимости (MHC) (HLA- B8, SC01, DR3).Это может отражать блокаду дифференцировки В-клеток после переключения IgA ( Wang et al ., 1999 ).

За последние 25 лет был описан ряд потенциальных причин неспособности терминальной дифференцировки В-клеток к секреции IgA при дефиците IgA, включая неадекватные или дефектные Т-хелперные клетки, IgA-специфические Т-клеточные супрессоры, внутренние В-клеточные дефекты и в некоторых случаях трансплацентарный переход материнских анти-IgA-антител, которые могут подавлять развитие IgA плода.Особое внимание уделялось Т-клеточному иммунитету, потому что было заманчиво предположить, что регуляторная аномалия Т-клеток может лежать в основе отсутствия терминальной дифференцировки В-клеток. Т-клетки большинства субъектов с дефицитом IgA действительно кажутся способными поддерживать продукцию IgA нормальными В-клетками, что позволяет предположить, что эти Т-клетки могут обеспечивать необходимые клеточные факторы для дифференцировки IgA; однако не исключены и более тонкие дефекты Т-клеток ( Hanson, 1983 ; Shaffer et al ., 1991 ; Cunningham-Rundles, 2003 ).

Цитокины и продукция IgA

Стимулированные антигеном В-клетки претерпевают переключение изотипа и терминальную дифференцировку в плазматические клетки, секретирующие IgA, под влиянием ряда цитокинов. CD4 + Т-клетки, в частности, регулируют продукцию IgA у мышей и, возможно, у людей, включая секрецию интерлейкина-2 (IL-2), IL-5, IL-6 и IL-10. Ряд исследований указывает на трансформирующий фактор роста (TGF) -β в качестве ключевого цитокина в этом процессе, вызывая переключение изотипа и заставляя антиген-примированные В-клетки секретировать IgA.Имея это в виду, исследователи протестировали В-клетки субъектов с дефицитом IgA в ряде условий, чтобы оценить роль цитокинов в дефиците IgA.

В одном исследовании было обнаружено, что В-клетки IgA-дефицитных субъектов способны секретировать IgA при стимуляции комбинацией антител к CD40, Staphylococcus aureus, и IL-10; в то время как IL-10 не был абсолютно необходим для секреции IgA для B-клеток нормальных доноров, для субъектов с дефицитом IgA он оказался необходимым для секреции IgA ( Briere et al ., 1994 ). TGF-β также был исследован; сывороточные уровни TGF-β в IgA-дефицитной сыворотке были меньше, чем в сыворотке нормальных доноров, но биологическое значение этого неясно ( Muller et al ., 1995 ). Ислам et al. (1994) не обнаружил различий в мРНК TGF-β у лиц с дефицитом IgA по сравнению с контрольной группой. В другом исследовании митоген-стимулированные мононуклеарные клетки IgA-дефицитных пациентов с общим гаплотипом MHC HLA-B8, -DR3 имели значительно сниженную продукцию IL-5 ( Lio et al ., 1995 ).

Животные модели дефицита IgA

Помимо голых мышей, у которых наблюдается дефицит IgA, существует несколько других животных моделей дефицита IgA. Во-первых, были получены трансгенные мыши с нокаутом IgA- / — путем нацеливания на всю область переключения IgA и 5′-половину константной области ( Harriman et al ., 1999 ; Mbawuike et al ., 1999 ). Вторая, более косвенная модель подчеркивает роль TGF-β1 в переключении изотипа и секреции IgA; Нокаут TGF-β1 имеет частичную недостаточность IgA ( van Glinkel et al ., 1999) , а нокаут TGF-β1R нарушал ответы IgA слизистой оболочки ( Cazac and Roes, 2000, ). Точно так же мыши с делецией α-цепи IL-5R (IL-5R α — / — ) имеют более низкие уровни IgA в секретах слизистой оболочки, чем мыши дикого типа, но уровни IgA в сыворотке не снижаются ( Hiroi et al ., 1999 ). IL-5 важен для развития B-клеток IgA в кишечнике (и, возможно, где-либо еще), а нарушение рецептора IL-5 снижает ответ антител слизистой оболочки.В другой модели фактор некроза опухоли и лимфотоксин α (двойной нокаут, TNF / LT-α — / — ) мыши имеют только небольшое количество общих клеток, продуцирующих IgA, без пейеровских бляшек и IgA слизистой оболочки. Мыши, лишенные экзона 2 полимерного рецептора Ig (pIgR), имеют очень низкий уровень S-IgA, но здесь уровни IgA в сыворотке заметно повышены ( Shimada et al ., 1999 ).

Роль внешних антигенов в развитии секреторного иммунитета также изучалась на мышах.Мыши, получавшие сбалансированную диету, состоящую из аминокислот, имели плохо развитую кишечную лимфоидную ткань (GALT) и низкие уровни S-IgA, что указывает на то, что сами пищевые белки могут играть роль в созревании кишечной лимфоидной системы ( Да Silva Menezes et al ., 2003 )

Дефицит IgA и желудочно-кишечный тракт

Роль S-IgA

S-IgA представляет собой полипептидный комплекс, состоящий из секреторного компонента (SC), ковалентно присоединенного к димерному IgA, и содержит одна соединяющая (J) цепь.S-IgA обычно направлен на бактерии, вирусы и белки, обычно ограниченные кишечным трактом (

). Он также предотвращает прикрепление и агглютинирование антигенов, уменьшая абсорбцию этих веществ с поверхностей слизистых оболочек путем прямого исключения, опосредованного антителами. Общая неспособность IgA связывать комплемент предполагает, что S-IgA служит для удаления антигенов, при этом мало провоцируя воспаление. Молекулярный комплекс S-IgA содержит большое количество присоединенных углеводов, которые могут связываться с патогенами ( Schroten et al. 1998 ). Например, фукоза, связанная α1-2 с галактозой на N-гликанах SC, конкурирует с Helicobacter pylori за связывание с желудочными рецепторами ( Falk, et al. ., 1993 ; Boren et al ., 1993 ). Свободный SC связывается с Escherichia coli ( Wold, et al ., 1990 ; de Oliveira, et al ., 2001 ), токсином A из Clostridium difficile ( Dallas and Rolfe 1998 ), и как свободный, так и связанный с S-IgA SC специфически взаимодействует с поверхностным белком Streptococcus pneumoniae ( Hammerschmidt et al. 1997 ; Zhang et al ., 2000 ). Эти лектиновые способности представляют собой важный механизм, с помощью которого можно предотвратить прилипание патогенов к эпителию. S-IgA также связывается с фимбриированным типом 1 E. coli, , который экспрессирует маннозный лектин ( Wold et al ., 1990 ). Эти бактериальные сайты связывания на S-IgA позволяют IgA участвовать как в врожденном, так и в адаптивном иммунитете ( Royle et al ., 2003 ).

Таблица 64.1

Специфические секреторные антитела IgA

Бактерии Вирус Гриб простейший Прочие
  • кишечная палочка

  • Сальмонелла

  • Шигелла

  • Холерный вибрион

  • Bordetella pertussis

  • Streptococcus mutans

  • Мит, стрептококк

  • Streptococcus salivarius

  • Clostridium diphtheriae

  • Clostridium tetani

  • Липотейхоевая кислота

  • Streptococcus pneumoniae

  • Столбнячный анатоксин

  • Эндотоксин

  • Neisseria meningitidis

  • Haemophilus influenzae b

Candida albicans Giardia
  • Молочные белки

  • Соевый лектин

  • 1 9027 Глютен пшеницы

    1 9274 9274 Глютен пшеницы

  • Овальбумин

  • Галактозил

  • Углеводы

Выявлены другие роли IgA в иммунитете слизистых оболочек.Димерный IgA, секретируемый плазматическими клетками, избирательно переносится через эпителиальные клетки через рецептор полимерного иммуноглобулина путем трансцитоза. После расщепления этого рецептора для высвобождения SC, S-IgA выводится в просвет слизистой оболочки. IgA может также образовывать комплекс с другими антигенами, которые вышли в собственную пластинку слизистой оболочки, и транспортировать их через эпителиальные клетки для облегчения удаления антигена ( Kaetzel et al ., 1991 ). Димерный IgA, проходящий через клетки таким образом, также может препятствовать репликации внутриклеточных противовирусных вирусов и, таким образом, может играть внутриклеточную противовирусную роль ( Mazanec et al ., 1992 ).

Замена изотипов IgM или IgG на IgA

Что касается биологического действия S-IgA, за последние несколько десятилетий был проведен ряд исследований, чтобы определить, какое влияние отсутствие этого иммуноглобулина оказывает на людей с IgA -дефицит. При дефиците IgA наблюдается нехватка IgA-секретирующих плазматических клеток в подслизистой оболочке всех секреторных тканей, мало или отсутствует S-IgA в слизистых жидкостях, а также замещение IgM-секретирующих клеток плазматических клеток в кишечном тракте ( Brandtzaeg и др. ., 1987 ). Замена изотипа IgA на IgM может иметь биологическую роль, хотя данные для этой гипотезы относительно скудны. Молозиво людей с дефицитом IgA содержит большое количество IgM ( Barros et al ., 1985 ), а слюна людей с дефицитом IgA действительно содержит биологически активные антитела IgM, такие как секреторные IgM к Streptococcus mutans ( Арнольд и др. ., 1977 ). С другой стороны, секреторный IgM может не обеспечивать защиту слизистой оболочки, эквивалентную S-IgA.У доноров крови с недостаточностью IgA полиовирус сохраняется после пероральной вакцинации дольше, чем у нормальных субъектов ( Savilahti et al ., 1988 ). Кроме того, секреторный IgM подвергается быстрой деградации в просвете кишечника ( Richman and Brown, 1977, ). Другое исследование также ставит под сомнение то, выполняет ли IgM ту же роль, что и IgA; Mellander et al. (1986) попытался связать количество инфекций дыхательных путей у субъектов с дефицитом IgA с уровнем IgM в слюне, выдвинув гипотезу о наличии обратной зависимости.Эти исследования показали, что такой связи не было. Norhagen et al. (1989) также подвергли сомнению мнение о том, что IgM может компенсировать дефицит IgA, поскольку они не могли связать уровни IgM в слюне со здоровьем или частотой заболевания у 63 субъектов с дефицитом IgA. Однако Fernandes et al. (1995) обнаружили, что у детей с дефицитом IgA и повышенным уровнем анти- -Streptococcus mutans изотипа IgM в слюне было меньше кариеса зубов, что свидетельствует о защитной роли этого антитела.Кроме того, антитела S-IgM могут быть по своей природе менее биологически эффективными, что приводит, например, к более длительной экскреции вакцинных вирусов, чем это наблюдается у нормальных субъектов (Savilahti et al ., 1986).

Другие исследования указывают на замену в слизистой оболочке IgG, а также IgM при дефиците IgA. Пероральная вакцинация IgA-дефицитных субъектов вакциной против холеры приводит к усилению иммунных ответов IgG и IgM, о чем судят по секретирующим иммуноглобулин клеткам, полученным из кишечника и периферической крови; у здоровых субъектов преобладает IgA-ответ на эту вакцину ( Friman et al ., 1994 ). Nilssen et al. (1993a) проанализировал IgA-дефицитных субъектов с дефицитом IgG2 и без него, чтобы определить изотип этого ответа; после пероральной вакцинации против холеры у этих людей было повышенное количество кишечных B-клеток, продуцирующих IgG 1 . Несмотря на то, что IgG-секретирующие клетки слизистой оболочки могут играть важную роль в местном иммунитете при дефиците IgA, активация комплемента с помощью иммунных комплексов IgG может привести к нерегулируемому воспалению слизистой оболочки.

Можно было бы предположить, что компенсаторные механизмы кишечного тракта при дефиците IgA были бы аналогичными в дыхательных путях, но, похоже, это не так; по крайней мере в верхних дыхательных путях субъекты с дефицитом IgA могут иметь большое количество клеток, продуцирующих IgD ( Brandtzaeg et al ., 1995 ). Поскольку IgD не может действовать как секреторное антитело (не будучи способным связывать полимерный рецептор иммуноглобулина), он, по-видимому, не может служить заменой отсутствующего IgA.

Другие иммунологические изменения

Помимо секреторных антител, присутствующих в желудочно-кишечном тракте, собственная пластинка нормальной слизистой оболочки кишечника содержит множество Т-лимфоцитов, некоторые из которых проникают в поверхностный эпителий. Большинство этих интраэпителиальных лимфоцитов (IEL) в тонкой кишке экспрессируют CD8, тогда как IEL CD4 + сосуществуют в толстой кишке.Хотя у лиц с дефицитом IgA, по-видимому, наблюдается повышенное количество IEL, большинство этих лимфоцитов также экспрессируют CD8. По сравнению с таковыми у нормальных субъектов, повышенная доля этих Т-клеток, по-видимому, активирована, несущих рецептор IL-2 (CD25). Клемола и др. (1995) обнаружил, что IgA-дефицитные и контрольные субъекты имели одинаковое количество γδ Т-клеток, тогда как Nilssen et al. (1993b) обнаружил, что здоровые субъекты с дефицитом IgA, по-видимому, имеют повышенное количество γδ Т-клеток.Повышенное количество активированных IELs при дефиците IgA может служить полезным средством проверки пролиферации лимфоцитов и / или количества продуцируемых локальных антител. IgA-дефицитные пациенты с глютеновой болезнью, получавшие глютен, имеют дальнейшее увеличение количества CD8 + Т-клеток в эпителиальном компартменте ( Klemola et al ., 1995 ), что позволяет предположить, что эти клетки могут отвечать на люминальные антигены. .

Эпителиальная экспрессия антигена DR MHC класса II в тонкой кишке и крипте у пациентов с дефицитом IgA сходна с таковой у нормальных контролей ( Klemola et al ., 1995 ). У пациентов с глютеновой болезнью с дефицитом IgA экспрессия DR является нормальной, пока они придерживаются безглютеновой диеты, но усиливается после провокации с глютеном. Биологическое значение этого не определено; поскольку плотность антигена DR на антигенпрезентирующих клетках может определять величину иммунного ответа, усиленная экспрессия DR может увеличивать гиперчувствительность к пищевым и / или микробным антигенам.

Кишечные инфекции

Желудочно-кишечные инфекции явно возникают с повышенной частотой при дефиците IgA ().Самый известный возбудитель инфекции — Giardia lamblia ; предположительно отсутствие S-IgA позволяет прикрепляться и размножаться этим простейшим на кишечном эпителии. Другие инфекции, такие как Campylobacter , возникают с повышенной частотой в отсутствие IgA. Хотя роль S-IgA в устойчивости к Helicobacter pylori у здоровых субъектов не доказана, тот факт, что IgA-дефицитные субъекты широкого возрастного диапазона не имеют более высокой, чем ожидалось, заболеваемости H.pylori и такие же уровни сывороточных титров H. pylori позволяют предположить, что S-IgA играет относительно незначительную роль в защите слизистой оболочки от этого микроба ( Bogstedt et al ., 1996 ).

Другие желудочно-кишечные заболевания

Помимо инфекций, у субъектов с дефицитом IgA встречается ряд других желудочно-кишечных заболеваний, включая воспалительные, аутоиммунные и неопластические состояния, описанные в
.

Таблица 64.2

Заболевания желудочно-кишечного тракта при селективном дефиците IgA

Тип заболевания Примеры
Инфекционные Ротавирусная инфекция, клоторитмия 2 902, бактерии 9026, бактерии, бактерии 9026 Воспалительная Узловая лимфоидная гиперплазия, болезнь Крона, целиакия, язвенный колит, недостаточность поджелудочной железы, холелитиаз, ворсинчатая атрофия, пищевая аллергия, непереносимость лактозы
Аутоиммунный
Аутоиммунный Пернициозная аутофосфатная анемия, пернициозная аутофосфатная анемия , Синдром Геноха-Шенлейна, противоэпителиальные антитела, приводящие к атрофии ворсинок
Неопластические Лимфома, аденокарцинома желудка
Узловая лимфоидная гиперплазия

Вероятно, наиболее частая кишечная аномалия при дефиците IgA возникает узловая лимфоидная гиперплазия.Эти лимфоидные узелки могут быть очаговыми, но обычно множественные при синдромах дефицита антител, чаще всего имеют размер 5 мм или около того и обнаруживаются преимущественно в собственной пластинке и подслизистой оболочке тонкой кишки, но иногда в толстой кишке, прямой кишке или желудке. Эти узелки могут быть связаны с уплощением слизистой оболочки и, если они достаточно большие, могут вызывать обструкцию или быть на переднем крае инвагинации. Поражения могут быть настолько многочисленными и вызывать такое уплощение ворсинок, что развивается мальабсорбция.Исследования иммунофлуоресценции обычно демонстрируют пролиферацию плазматических клеток IgM. Это контрастирует с лимфоидными узелками в желудочно-кишечном тракте у пациентов с гипогаммаглобулинемией; в последнем случае плазматические клетки часто значительно уменьшены в количестве и, как правило, содержат увеличенную популяцию В-лимфоцитов.

Узловая лимфоидная гиперплазия не считается предшественником лимфомы кишечника, но в некоторых случаях лимфома развивалась именно в этом случае. Узловая лимфоидная гиперплазия и мальабсорбция могут возникать при дефиците IgA в отсутствие лямблиоза, а мальабсорбция может происходить без узловой лимфоидной гиперплазии.В одном отчете сообщалось о необычном синдроме мальабсорбции, дефиците IgA, сахарном диабете и распространенном гаплотипе HLA (HLA-B8 и -DRW3) у трех человек из 43 человек ( van Thiel et al ., 1977
). Тяжелая диарея в сочетании с лимфоидной гиперплазией и / или мальабсорбцией может быть трудно поддающейся лечению.

Целиакия

Примерно 1: 200 человек с целиакией имеют дефицит IgA ( Crabbé and Heremans, 1967, ).S-IgA может связывать глютен пшеницы и глиадин; таким образом, в его отсутствие могло произойти ненормальное обращение с антигенами пшеницы. Образцы биопсии кишечника от пациентов с селективным дефицитом IgA и целиакией аналогичны образцам от пациентов с глютеновой болезнью, не страдающим иммунодефицитом (с исключениями, указанными ниже), а реакция на безглютеновую диету у пациентов с глютеновой болезнью с дефицитом IgA аналогична реакции пациентов с глютеновой болезнью. субъекты без дефицита IgA. Однако серологическое выявление и мониторинг терапии сложнее у субъектов с дефицитом IgA, поскольку у них не будет характерных антител, сывороточного IgA против эндомизия или ретикулина или тканевой трансглутаминазы.Однако уровни тканевой трансглутаминазы сывороточного IgG повышены у пациентов с глютеновой болезнью с дефицитом IgA и могут использоваться в качестве маркера заболевания ( Korponay-Szabo et al., ., 2003 ). В то время как субъекты с глютеновой болезнью без IgA могут иметь повышенный синтез в слизистой оболочке ревматоидных факторов IgA и IgM, субъекты с глютеновой болезнью с дефицитом IgA могут продуцировать только ревматоидные факторы IgM, что еще раз иллюстрирует тенденцию к замене IgM на IgA в кишечнике с дефицитом IgA. тракт ( Hallgren et al ., 1996 ).

Аутоиммунитет

При аутоиммунных желудочно-кишечных заболеваниях могут быть зарегистрированы аутоантитела к соответствующим тканям-мишеням; менее ясно, играют ли антитела против базальной мембраны, которые обнаруживаются в сыворотке некоторых лиц с дефицитом IgA, в повреждении тканей. Как правило, они редко встречаются у пациентов с дефицитом IgA. В одном случае сывороточные антитела к эпителиальным клеткам были обнаружены в связи с общей атрофией ворсинок и мальабсорбцией ( McCarthy et al ., 1978 ). Пагубная анемия была описана при дефиците IgA, но, по-видимому, встречается реже, чем при обычном вариабельном иммунодефиците ( Quigley et al ., 1986 ).

Новообразование

Развитие рака, в частности аденокарциномы желудка (

), или лимфомы, которые обычно имеют B-клеточное происхождение, были предложены как связанные с дефицитом IgA ( Schaffer et al ., 1991 ), но это может быть случайным совпадением из-за относительной частоты IgA дефицит в общей популяции.

Аденокарцинома желудка у 29-летней женщины с дефицитом IgA. У ее брата, у которого также был дефицит IgA, был такой же рак.

Желудочно-кишечные бактерии

S-IgA обладает специфичностью антител к фимбриированным E. coli и может агглютинировать эти бактерии, предотвращая прикрепление эпителия желудочно-кишечного тракта. Из-за этой адгезии антител большая часть E. coli , выделенная из кишечника нормального субъекта, покрыта IgA. Субъекты с дефицитом IgA несут меньше фимбриированных бактерий типа 1, чем нормальные субъекты, что позволяет предположить, что отсутствие S-IgA влияет на тип бактериальной колонизации в толстой кишке.В отсутствие S-IgA фимбриированные изоляты E. coli также, по-видимому, обладают пониженной адгезией к эпителиальным клеткам толстой кишки, что позволяет предположить, что IgA влияет на уровень фимбриальной экспрессии кишечных бактерий. Субъекты с дефицитом IgA также с большей вероятностью будут содержать E. coli с потенциально воспалительными свойствами ( Friman et al. ., 1996 , 2002 ). Субъекты с дефицитом IgA также подвержены избыточному бактериальному росту в тощей кишке ( Pignata et al ., 1990 ). Поскольку субъекты с дефицитом IgA обладают кишечным иммунитетом и, возможно, измененной бактериальной кишечной флорой, титры сывороточных антител к кишечным бактериям были проанализированы. Cardinale et al. (1995) обнаружил повышенные уровни IgM антител к E. coli в сыворотке IgA-дефицитных субъектов.

Абсорбция пищевых антигенов

Хотя большинство кишечных антигенов не может попасть в системный кровоток, сывороточные антитела к диетическим антигенам обнаруживаются в сыворотках всех иммунокомпетентных людей, что свидетельствует о том, что эти вещества абсорбируются в достаточных количествах для иммунизации.Антитела к белкам коровьего молока присутствуют у 98% младенцев в возрасте от 7 до 27 недель, с самыми высокими титрами в возрасте от 3 до 6 месяцев. Антитела изотипа IgG преобладают в сыворотке здоровых людей, хотя Mestecky et al. (1987) обнаружил антитела IgA к ряду пищевых антигенов в этих сыворотках. Антитела IgG1, IgG2 и IgG4 были преобладающими изотипами IgG; для IgA антитела изотипа IgA1 преобладали как в сыворотке, так и в секретах.

То, что сыворотки пациентов с дефицитом IgA с гораздо большей вероятностью содержат преципитирующие антитела к коровьему молоку, чем сыворотки нормальных субъектов, было одной из первых демонстраций того, что S-IgA представляет собой важный барьер для абсорбции пищевых белков ( Buckley and Dees , 1969 ). Мы и другие показали, что сыворотка IgA-дефицитных субъектов содержит повышенное количество антител к широкому спектру пищевых антигенов, таких как казеин, бычий иммуноглобулин, бычий альбумин, α-лактальбумин, куриный овальбумин и глиадин ( Buckley and Dees, 1969 ; Каннингем-Рандлз и др. ., 1979 ; Cardinale et al ., 1995 ), что предполагает глобальное повышение абсорбции антигена. По неясным причинам сыворотки с недостаточностью IgA часто содержат больше антител к бычьему γ-глобулину, чем другие молочные белки, что странно, учитывая, что этот белок является лишь незначительной составляющей по сравнению с другими белками молока.

Иммунные комплексы и пищевые антигены

Другой мерой абсорбции антигена является обнаружение циркулирующих иммунных комплексов после еды.Циркулирующие иммунные комплексы, содержащие белки крупного рогатого скота, появляются в сыворотке IgA-дефицитных субъектов уже через 15-30 минут после приема молока и остаются в течение минимум 2-4 часов ( Cunningham-Rundles et al ., 1979 ; Cunningham-Rundles, 1986 ). Из 25 пациентов с дефицитом IgA циркулирующие иммунные комплексы были обнаружены в сыворотке 24 пациентов после приема молока в течение 2 часов; У 15 из этих субъектов было достаточно молочного антигена в сыворотке, чтобы его можно было обнаружить таким же нечувствительным методом, как диффузия в агаре.Не было никакой предсказуемой зависимости между количеством сформированного иммунного комплекса и количеством сывороточного или слюнного IgA. У некоторых субъектов с дефицитом IgA и без IgA сыворотки или слюны не было циркулирующих иммунных комплексов после приема молока, тогда как у других лиц с легко определяемыми IgA сыворотки и слюны после употребления молока наблюдалось большое количество иммунных комплексов. У некоторых субъектов, у которых был лишь умеренный дефицит сывороточного IgA (уровни от 30 до 60 мг / дл), после употребления молока в сыворотке крови обнаруживалось большое количество бычьих антигенов.Эти данные показали, что даже у людей с относительно негерметичным кишечным трактом уровни IgA в сыворотке могут быть лишь незначительно снижены; некоторые из этих людей обычно не классифицируются как иммунодефицитные. С другой стороны, уровень иммунного комплекса в кровотоке после употребления молока был тесно связан с уровнем сывороточных антител к белкам коровьего молока ( P <0,01) ( Cunningham-Rundles, 1986 ).

Неиммунологические аномалии слизистой оболочки

Хотя лучше всего описанные различия между нормальными людьми и людьми с дефицитом IgA относятся к иммунологической системе, неиммунологические различия в архитектуре слизистой оболочки также присутствуют.Было обнаружено, что бокаловидные клетки увеличиваются в слизистой оболочке носа при дефиците IgA ( Karlson et al ., 1985 ), но этого не обнаружил другой исследователь, изучавший кишечник. В том же исследовании средний процент клеток крипт в митозе был выше при дефиците IgA, чем в контроле, что свидетельствует о хронической антигенной стимуляции ( Klemola et al ., 1995 ). Giorgi et al. (1986) обнаружил, что слизистая оболочка тонкого кишечника детей с дефицитом IgA демонстрирует необычные патологические изменения, некоторые из которых выявлялись только на ультраструктурном уровне.Эти поражения включали обширные изменения поверхностного эпителия, области отсутствия гликокаликса и энтероциты с «потрепанными» микроворсинками. Поскольку эти отклонения были обнаружены при отсутствии продолжающегося заболевания, авторы полагали, что эти изменения характерны для «нормальных» лиц с дефицитом IgA. Проницаемость кишечника для лактулозы, l-рамнозы, увеличивается, о чем свидетельствует аномально большая экскреция этих соединений с мочой, которая показывает, что субъекты с дефицитом IgA имеют чрезмерную абсорбцию в желудочно-кишечном тракте этих веществ с большей молекулярной массой ( Pignata et al ., 1990 ). Поскольку эти вещества иммунологически инертны, это подтверждает мнение о том, что помимо отсутствия IgA могут присутствовать структурные поражения желудочно-кишечного тракта. Описанные поражения могут способствовать абсорбции антигенов из просвета кишечника даже при наличии локальной компенсации (например, повышенного уровня IgM) для S-IgA.

Границы | Иммунитет слизистой оболочки при COVID-19: забытый, но критический аспект инфекции SARS-CoV-2

Введение

Хотя пандемия COVID-19 продолжается уже несколько месяцев, иммунитету слизистой оболочки при SARS уделяется очень мало внимания. КоВ-2 инфекция.Тем не менее, этот вирус в первую очередь поражает слизистые оболочки дыхательных путей (и, возможно, пищеварительный тракт), по крайней мере, до поздних стадий заболевания, когда вирусная РНК может обнаруживаться в кровотоке (1). Вирус также может передаваться через рот и на конъюнктивальную поверхность глаза, откуда он попадает в носовые ходы через слезный проток. Это означает, что его взаимодействия с иммунной системой, как во время индуктивной, так и в эффекторной фазы, должны сначала происходить преимущественно, если не исключительно, на слизистых оболочках дыхательных путей и полости рта.Это имеет серьезные последствия для результатов и должно определять наш подход к исследованию и пониманию адаптивного иммунитета при заболевании COVID-19, включая его диагностику, лечение и эффективную разработку вакцины. С точки зрения как развертывания иммунных клеток, так и производства иммуноглобулинов, иммунная система слизистых оболочек на сегодняшний день является крупнейшим компонентом всей иммунной системы, которая эволюционировала для обеспечения защиты в основных местах инфекционной угрозы: слизистых оболочках (2). Секреторный IgA (SIgA) продуцируется в количествах, намного превышающих таковые всех других изотипов иммуноглобулинов вместе взятых (3).Вместе с аналогом сыворотки, который происходит из отдельного источника, костного мозга, IgA является наиболее гетерогенным изотипов иммуноглобулинов, встречающимся в трех молекулярных формах (секреторной, полимерной и мономерной), двух подклассах (IgA1 и IgA2) и многочисленные гликоформы (4), что в совокупности указывает на заметные различия в физиологической функции, частично связанные с местами, в которых они встречаются. В то время как циркулирующий IgA в основном мономерный и состоит преимущественно из подкласса IgA1, SIgA является димерным и состоит из различных пропорций IgA1 и IgA2 (Таблица 1).Подклассам IgA приписывается несколько функциональных различий, помимо того, что они преимущественно индуцируются белковыми и углеводными антигенами (таблица 1), а более длинный шарнир IgA1 дает ему большую гибкость для достижения отдельных антигенных эпитопов. Однако разные эффекторные функции подклассов IgA приписываются их различным профилям гликозилирования (5).

Таблица 1 Независимость системных и слизистых компартментов IgA.

Роль иммунных ответов слизистых оболочек

Поскольку SARS-CoV-2 в первую очередь поражает верхние дыхательные пути (ВДП), ожидается, что иммунные ответы слизистой оболочки будут индуцироваться в носоглотке, как через назальный эпителий, так и через миндалины. и аденоиды, которые вместе называются лимфоидной тканью, ассоциированной с носоглоткой (NALT), которые служат индуктивными участками для иммунной системы слизистой оболочки (6, 7).Возможно, что ответы также могут быть индуцированы через индукционные участки слизистой в слезном протоке (8) или в полости рта (9), хотя количественный вклад таких участков в иммунные ответы слизистой оболочки у людей не определен. Бронх-ассоциированная лимфоидная ткань (BALT) обычно не присутствует у взрослых людей, но может быть обнаружена у детей и подростков и может быть индуцирована инфекциями (10). Это поднимает интересные вопросы о том, могут ли ответы, вызванные BALT, способствовать большей устойчивости молодых людей к болезни COVID-19, или же BALT может быть вызван SARS-CoV-2 с последствиями для течения инфекции.Все ткани с такими участками индукции слизистой оболочки продуцируют IgA-продуцирующие В-клетки слизистой оболочки, которые являются домом для различных отдаленных эффекторных участков слизистой оболочки, где они дифференцируются в плазматические клетки, секретирующие полимерные (p) IgA. Кроме того, системные В-клетки, продуцирующие IgG, также индуцируются в миндалинах, и они являются домом для периферических лимфоидных тканей, где они дифференцируются и секретируют IgG для кровообращения (11). В субэпителиальных пространствах слизистых оболочек и связанных с ними желез плазматические клетки слизистой оболочки продуцируют pIgA, который избирательно транспортируется в секреты полимерными рецепторами иммуноглобулинов, высвобождаясь в виде SIgA (12).Как в носовых ходах, так и по мере того, как он спускается в трахею и бронхи, вирус встречает среду с преобладанием SIgA, которая генерируется через иммунную систему слизистой оболочки и поддерживает практически невоспалительную среду. Однако как только он достигает конечных дыхательных путей и альвеол, он попадает в среду, в которой преобладает IgG, полученный из кровотока.

Наибольшее внимание уделялось вируснейтрализующим антителам, особенно циркулирующим антителам (13–15). Однако они могут быть эффективными для предотвращения инфекции или заболевания только в том случае, если они достигают поверхностей слизистой оболочки, где присутствует вирус, и следует отметить, что циркулирующий IgA, даже в полимерной форме, не переносится эффективно в секреты (16).В то время как плазменный IgG встречается в URT и особенно в нижних дыхательных путях (LRT), IgG является воспалительным по своему способу действия за счет индукции таких эффекторных механизмов, как активация комплемента и вовлечение фагоцитов, таких как макрофаги и нейтрофилы. как естественные клетки-киллеры (NK). Серьезная патология COVID-19 возникает в концевых дыхательных путях легких, где циркулирующий IgG является доминирующим иммуноглобулином. Возникающее в результате интенсивное воспаление включает множество молекулярных и клеточных факторов, включая клетки, рекрутируемые вирус-индуцированными химиоаттрактантами (17).Клеточное плечо адаптивного иммунного ответа, включая CD4 + и цитотоксические CD8 + Т-клетки, также доставляется через кровообращение и может достигать альвеол. Однако цитотоксические клетки по своей природе не могут предотвратить заражение : они уничтожают уже инфицированных клеток и тем самым ограничивают дальнейшее распространение инфекции.

Почти все усилия по разработке вакцины против COVID-19 сосредоточены на системных инъекциях, которые преимущественно индуцируют циркулирующие антитела IgG и, возможно, цитотоксические Т-клетки (18).Эти пути малоэффективны для генерирования иммунных ответов слизистых оболочек, которые могут быть вызваны только путями иммунизации слизистых оболочек, в том числе посредством NALT в URT. Иммунные ответы слизистой оболочки частично разделены, так как распределение ответов зависит от фактического пути индукции (7, 19). Например, энтеральный путь преимущественно вызывает ответы в желудочно-кишечном тракте, тогда как назальный путь преимущественно вызывает ответы в дыхательных путях и слюнных железах (7).Причины такого дифференциального распределения лежат в импринтинге Т- и В-клеток, индуцированных в соответствующих индуктивных участках, лимфоидных тканях, ассоциированных с кишечником (GALT, таких как кишечные пейеровы бляшки) или NALT, с рецепторами «самонаведения», включая специфические интегрины и хемокиновые рецепторы, специфичные для тканей-мишеней (20). На практике это означает, что интраназальная иммунизация должна быть эффективным средством генерации преимущественно иммунных ответов SIgA в URT и LRT, где SARS-CoV-2 может быть нейтрализован и устранен без воспалительных последствий.Кроме того, это означает, что анализ антител IgA в назальном секрете или слюне должен быть более информативным способом оценки эффективных иммунных ответов против SARS-CoV-2, вызванных естественной инфекцией или интраназальной иммунизацией. Анализ сывороточных IgA-антител, хотя и представляет дополнительный интерес, представляет собой , а не замену, потому что сывороточный IgA поступает из другого источника (в основном из костного мозга) и состоит в основном из мономерного IgA1. Это отличается от SIgA слизистой оболочки, которая состоит из обоих подклассов и локально синтезируется плазматическими клетками, секретирующими pIgA, расположенными в субэпителиальных пространствах (lamina propria) слизистых тканей и желез (21).

SIgA-антитела, как известно, эффективны против различных патогенов, включая вирусы, за счет таких механизмов, как нейтрализация, ингибирование адгезии и инвазии эпителиальных клеток, агглютинация и облегчение удаления в потоке слизи (22). Также описаны внутриклеточные механизмы ингибирования репликации вирусов (23). Более того, SIgA по своему механизму действия практически не обладает воспалительным и даже противовоспалительным действием. IgA не активирует комплемент классическим путем, а активация альтернативного пути IgA в значительной степени является артефактом, в то время как путь лектина зависит от концевых остатков сахара в структурах гликанов (22).Кроме того, было показано, что антитела IgA даже ингибируют активацию комплемента, опосредованную антителами IgM или IgG (24, 25). Интересно, что результаты исследования системной иммунизации людей против ВИЧ предполагают, что высокие уровни сывороточных IgA-ответов поставили под угрозу защитную функцию антител IgG с той же антигенной специфичностью и были связаны с более высоким риском ВИЧ-инфекции (26).

Примечательно, что, в то время как уровни SIgA слизистой оболочки у младенцев быстро растут и достигают взрослых уровней в раннем детстве, сывороточные уровни IgA созревают намного медленнее и могут не достигать полных взрослых уровней до подросткового возраста (27).Учитывая очевидную разницу в восприимчивости к болезни COVID-19 между маленькими детьми и взрослыми (28), следует учитывать эти различия в созревании иммунного ответа.

Селективный дефицит IgA относительно распространен среди лиц европейского происхождения, где распространенность может достигать 1 из примерно 400 человек (29). Дефицит влияет как на слизистые оболочки, так и на отделы кровообращения, и субъекты часто проявляют повышенную восприимчивость к инфекциям URT. Влияет ли и как IgA-дефицит на COVID-19, полностью неизвестно.С одной стороны, если антитела SIgA слизистой оболочки в URT оказывают защитное действие против ранних стадий инфекции SARS-CoV-2, то можно ожидать, что дефицит SIgA усилит инфекцию, облегчая спуск в LRT и приводя к запущенному заболеванию. В качестве альтернативы, отсутствие циркулирующего IgA с его способностью вмешиваться в опосредованные IgM и IgG защитные механизмы может оказаться полезным при инфекции LRT, где преобладают антитела IgG. Опять же, отсутствие противовоспалительного контроля с помощью антител IgA может способствовать нарушению регуляции воспаления.Таким образом, дефицит IgA дает возможность проверить гипотезы о роли IgA в COVID-19.

Обсуждение

Мы утверждаем, что иммунитет слизистой оболочки играет важную роль в COVID-19 на нескольких уровнях. Учитывая, что SARS-CoV-2 сначала заражается в основном через носовые ходы, возможно, через глаза с последующим дренированием в URT, а также через рот, мы могли бы предсказать, что первые иммунные ответы должны проявляться через иммунную систему слизистой оболочки, с появление антител SIgA в секретах ВДП, а также в слюне и слезной жидкости.Также может происходить сопутствующее образование сывороточных антител IgG и IgA (11). Перед продуцированием антител SIgA в кровотоке должна быть волна клеток, секретирующих антитела IgA. Обычно это происходит с пиком примерно через 6-10 дней после дискретной иммунизации слизистой оболочки, поскольку В-клетки, индуцированные в участках иммунной индукции слизистой оболочки (таких как NALT), экспрессируют рецепторы самонаведения слизистой оболочки, такие как интегрин α4β7, и мигрируют в эффекторные участки, где они окончательно дифференцируются в плазматические клетки, секретирующие pIgA (11, 30).Циркулирующие клетки, секретирующие антитела IgG, также индуцируются антигенами, стимулирующими ответы в миндалинах, и они обычно экспрессируют периферические хоминговые рецепторы, такие как L-селектин. Период, в течение которого эти клетки могут быть обнаружены, ограничен, поскольку эта волна миграции B-клеток является временной после индуцирующего события, которое в случае инфекции SARS-CoV-2 может длиться до 4-5 дней (или дольше) до сначала возникают симптомы. Если это так, пиковая миграция клеток может быть через 4-5 дней после появления симптомов. Однако при наличии продолжающейся инфекции и продолжающейся иммуностимуляции возможно, что секретирующие антитела клетки будут продолжать циркулировать, поскольку повторяющиеся волны индуцированных В-клеток высвобождаются из индуктивных участков, как сообщалось для ВИЧ-инфекций (31).Из-за неопределенностей в кинетике развития антител IgM, IgG и IgA у инфицированных людей подробный анализ клеток, секретирующих антитела, и их экспрессии хоминг-рецепторов, а также их устойчивости в лимфоидных тканях, предоставит важную дополнительную и более полную информацию, касающуюся иммунный ответ на SARS-CoV-2. Такой анализ может пролить свет на различия в клинических исходах инфекции у детей по сравнению с симптомами у взрослых или бессимптомными. Можно ожидать, что определение этих антител и клеточных ответов иммунной системы слизистой оболочки предоставит ценную информацию, которая отличается от определения сывороточных ответов антител IgG и дополняет его.Кроме того, разумно ожидать, что эта информация даст ценную информацию о прогрессе заболевания COVID-19, ограничивается ли оно URT и разрешается ли оно с минимальными симптомами, как, по-видимому, имеет место в большинстве бессимптомных инфекций. или клинически легкая, или спускается в LRT с более серьезными последствиями, ведущими к запущенному и, возможно, смертельному воспалительному заболеванию конечных дыхательных путей (32). Однако ключевым требованием для получения надежных результатов является то, что процедуры, используемые для сбора образцов, а также методы анализа должны разрабатываться с учетом характеристик иммунных ответов слизистых оболочек и отличительных особенностей секретов по сравнению с сывороткой (33).

Примечательно, что ответы антител IgA были зарегистрированы в носовых жидкостях добровольцев, инфицированных коронавирусом простуды 229E, и были связаны с сокращенными периодами выделения вируса (34). В настоящее время сообщается об ответах антител IgA в сыворотке и слюне на спайковые антигены SARS-Cov-2 (35), а антитела IgA в слюне сохраняются в течение как минимум 3 месяцев. Интересно, что хотя хорошие корреляции были обнаружены между уровнями антител IgM и IgG в сыворотке и слюне, была гораздо более слабая корреляция между антителами IgA в сыворотке и слюне, как и ожидалось, учитывая, что IgM и IgG слюны в основном происходят из кровообращения, тогда как IgA слюны в основном генерируются. локально в слюнных железах как SIgA (19).В двух недавних препринтах сообщается, что антитела IgA против SARS-CoV-2 были повышены в носовых жидкостях, слезах и слюне инфицированных субъектов (36, 37) и что IgA-секретирующие плазмобласты, экспрессирующие хемокиновый рецептор слизистой оболочки CCR10, были повышены в периферической крови. пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 (37). Эти данные подтверждают идею о том, что иммунный ответ IgA слизистой оболочки индуцируется SARS-CoV-2. С большим интересом ожидаются дальнейшие исследования, направленные на то, чтобы связать эти реакции с течением инфекции у субъектов разных возрастных групп и с разными исходами заболевания.

Наконец, мы ожидаем, что усилия по разработке вакцины, направленные на индукцию иммунных ответов слизистых оболочек и клеток памяти, особенно в URT, дадут преимущества, не наблюдаемые при обычных парентеральных путях введения вакцины. Уже доступны интраназальные вакцины против гриппа, а другие находятся в стадии разработки (30, 38). Преимущества, помимо безыгольного введения, включают образование как слизистых (SIgA), так и циркулирующих (IgG и IgA) антител, а также Т-клеточные ответы.Как обсуждалось выше, такие ответы могут привести к желаемым результатам, не полученным с помощью системных способов иммунизации.

Таким образом, исходя из пути заражения SARS-CoV-2 и независимости слизистых оболочек и системных ответов, должен быть иммунный аспект слизистой оболочки к COVID-19. Вносит ли он значительный вклад в исход инфекции SARS-CoV-2 или может ли он быть использован с хорошим эффектом для диагностических целей или для терапии и профилактики, можно определить только путем проведения соответствующих исследований.В таблице 2 перечислены некоторые потенциально важные исследования, которые необходимо провести для выяснения иммунного ответа слизистых оболочек при инфекции SARS-CoV-2.

Таблица 2 Желательные будущие исследования иммунного ответа слизистых оболочек на SARS-CoV-2.

Заявление о доступности данных

Все оригинальные материалы, представленные в исследовании, включены в материал статьи.

Вклад авторов

Цели этой статьи были задуманы всеми авторами. MR написал первый черновик, который был рассмотрен и исправлен всеми авторами для создания окончательной версии.Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

1. Бермехо-Мартин Дж. Ф., Гонсалес-Ривера М., Альманса Р., Мишелуд Д., Домингес-Хиль М., Ресино С. и др. Виремия РНК SARS-CoV-2 связана с сепсисоподобной реакцией хозяина и критическим заболеванием при COVID-19. medRxiv (2020) 2020.08.25.20154252. doi: 10.1101 / 2020.08.25.20154252

CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Рассел М.В., Местецки Дж., Стробер В., Келсалл Б.Л., Ламбрехт Б.Н., Черутр Х. Иммунная система слизистой оболочки: обзор. В: Mestecky J, Strober W, Russell MW, Kelsall BL, Cheroutre H, Lambrecht BN, редакторы. Иммунология слизистой оболочки , 4. Амстердам: Academic Press / Elsevier (2015). п. 3–8.

Google Scholar

3. Рассел М.В. Биологические функции IgA.В: Kaetzel CS, редактор. Иммунная защита слизистой оболочки: иммуноглобулин А . Нью-Йорк: Спрингер (2007). п. 144–72.

Google Scholar

4. Вуф Дж. М., Местецки Дж. Иммуноглобулины слизистых оболочек. В: Mestecky J, Strober W, Russell MW, Kelsall BL, Cheroutre H, Lambrecht BN, редакторы. В: Иммунология слизистой оболочки , 4. Амстердам: Academic Press / Elsevier (2015). п. 287–324.

Google Scholar

5. Штеффен Ю., Келеман К.А., Соколова М.В., Банг Х., Клейер А., Реч Дж. И др.Подклассы IgA обладают разными эффекторными функциями, связанными с разными профилями гликозилирования. Нац Коммун (2020) 11: 120. doi: 10.1038 / s41467-019-13992-8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Брандцаег П. Иммунобиология миндалин и аденоидов. В: Mestecky J, Strober W, Russell MW, Kelsall BL, Cheroutre H, Lambrecht BN, редакторы. Иммунология слизистой оболочки , 4. Амстердам: Academic Press / Elsevier (2015). п. 1985–2016 гг.

Google Scholar

7.Бояка П.Н., МакГи Дж. Р., Черкински С., Местецки Дж. Вакцины для слизистых оболочек: обзор. В: Mestecky J, Bienenstock J, Lamm ME, Mayer L, Strober W, McGhee JR, редакторы. Иммунология слизистой оболочки , 3. Амстердам: Academic Press / Elsevier (2005). п. 855–86.

Google Scholar

8. О’Салливан Н.Л., Монтгомери, ПК. Иммунитет слизистой оболочки глаза. В: Mestecky J, Strober W, Russell MW, Kelsall BL, Cheroutre H, Lambrecht BN, редакторы. Иммунология слизистой оболочки , 4. Амстердам: Academic Press / Elsevier (2015).п. 1873–97.

Google Scholar

9. Черкински К., Кубуру Н., Квеон М. Н., Анжуэре Ф., Холмгрен Дж. Сублингвальная вакцинация. Hum Vacc (2011) 7: 110–4. doi: 10.4161 / hv.7.1.13739

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Черниг Т., Пабст Р. Лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхом (BALT), отсутствует в нормальном легком взрослого человека, но при различных заболеваниях. Патобиология (2000) 68: 1–8. doi: 10.1159 / 000028109

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11.Quiding-Järbrink M, Nordström I, Granström G, Kilander A, Jertborn M, Butcher EC, et al. Дифференциальная экспрессия тканеспецифичных молекул адгезии на циркулирующих антителообразующих клетках человека после системной, кишечной и назальной иммунизации. Молекулярная основа для компартментализации ответов эффекторных В-клеток. J Clin Invest (1997) 99: 1281–6. doi: 10.1172 / JCI119286

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Бейкер К., Блумберг Р.С., Кетцель К.С.Транспорт иммуноглобулинов и рецепторы иммуноглобулинов. В: Mestecky J, Strober W, Russell MW, Kelsall BL, Cheroutre H, Lambrecht BN, редакторы. Иммунология слизистой оболочки , 4. Амстердам: Academic Press / Elsevier (2015). п. 349–407.

Google Scholar

13. Клинглер Дж., Вайс С., Итри В., Лю X, Огунтуйо К.Ю., Стивенс С. и др. Роль антител IgM и IgA в нейтрализации SARS-CoV-2. medRxiv (2020) 2020.08.18.20177303. doi: 10.1101 / 2020.08.18.20177303

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14.Ejemel M, Li Q, Hou S., Schiller ZA, Tree JA, Wallace A, et al. Перекрестно-реактивное моноклональное антитело IgA человека блокирует взаимодействие SARS-CoV-2 spike-ACE2. Нац Коммун (2020) 11: 4198. doi: 10.1038 / s41467-020-18058-8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Wec AZ, Wrapp D, Herbert AS, Maurer DP, Haslwanter D, Sakharkar M, et al. Широкая нейтрализация вирусов SARS человеческими моноклональными антителами. Наука (2020) 369: 731–6. DOI: 10.1126 / наука.abc7424

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Кубагава Х, Бертоли Л. Ф., Бартон Дж. К., Купман У. Дж., Местецки Дж., Купер М. Д.. Анализ транспорта парапротеинов в слюну с использованием антиидиотипических антител. J Immunol (1987) 138: 435–9.

PubMed Аннотация | Google Scholar

17. Бланко-Мело Д., Нильссон-Пайант Б. Э., Лю В. К., Уль С., Хоагланд Д., Моллер Р. и др. Несбалансированная реакция хозяина на SARS-CoV-2 способствует развитию COVID-19. Ячейка (2020) 181 (5): 1036–45.e9. doi: 10.1016 / j.cell.2020.04.026

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Вабрет Н., Бриттон Дж. Дж., Грубер С., Хегде С., Ким Дж., Куксин М. и др. Иммунология COVID-19: современное состояние науки. Иммунитет (2020) 52: 910–41. doi: 10.1016 / j.immuni.2020.05.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Brandtzaeg P. Секреторный иммунитет с особым акцентом на ротовую полость. J Oral Microbiol (2013) 5: 20401.doi: 10.3402 / jom.v5i0.20401

CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Михак З., Агаче В.В., Блеск А.Д. Доставка лимфоцитов в ткани слизистой оболочки. В: Mestecky J, Strober W, Russell MW, Kelsall BL, Cheroutre H, Lambrecht BN, редакторы. Иммунология слизистой оболочки , 4. Амстердам: Academic Press / Elsevier (2015). п. 805–30.

Google Scholar

21. Конли М.Э., Делакруа Д.Л. Внутрисосудистый иммуноглобулин и иммуноглобулин слизистых оболочек A: две отдельные, но связанные системы иммунной защиты? Ann Int Med (1987) 106: 892–9.doi: 10.7326 / 0003-4819-106-6-892

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Рассел М.В., Килиан М., Мантис Н.Дж., Кортизи Б. Биологическая активность иммуноглобулинов слизистой оболочки. В: Mestecky J, Strober W, Russell MW, Kelsall BL, Cheroutre H, Lambrecht BN, редакторы. Иммунология слизистой оболочки , 4. Амстердам: Academic Press / Elsevier (2015). п. 429–54.

Google Scholar

23. Бидгуд С. Р., Тэм Дж. К., Макьюэн В. А., Маллери Д. Л., Джеймс Л. К.. Транслокализованный IgA опосредует нейтрализацию и стимулирует врожденный иммунитет внутри инфицированных клеток. Proc Natl Acad Sci USA (2014) 111 (37): 13463–8. DOI: 10.1073 / pnas.1410980111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Гриффисс Дж. М., Горофф Д. К.. IgA блокирует иммунный лизис, инициированный IgM и IgG, с помощью отдельных молекулярных механизмов. J. Immunol. (1983) 130: 2882–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

25. Рассел М.В., Рейнхольдт Дж., Килиан М. Противовоспалительная активность человеческих антител IgA и их фрагментов Fabalpha: ингибирование опосредованной IgG активации комплемента. Eur J Immunol (1989) 19: 2243–9. doi: 10.1002 / eji.18301

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Томарас Г.Д., Феррари Дж., Шен Х, Алам С.М., Ляо Х.-Х, Поллара Дж. И др. Индуцированный вакциной IgA плазмы, специфичный для области C1 оболочки ВИЧ-1, блокирует связывание и эффекторную функцию IgG. Proc Natl Acad Sci USA (2013) 110: 9019–24. doi: 10.1073 / pnas.1301456110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27.Nurkic J, Numanovic F, Arnautalic L, Tihic N, Halilovic D, Jahic M. Диагностическое значение сниженного IgA у детей. Med Arch (2014) 68: 381–3. doi: 10.5455 / medarh.2014.68.381-383

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Местецки Дж., Хаммарстрём Л. Заболевания, связанные с IgA: снижение уровня IgA — дефицит IgA. В: Kaetzel CS, редактор. Иммунная защита слизистой оболочки: иммуноглобулин А . Нью-Йорк: Спрингер (2007). п. 330–86.

Google Scholar

30.Молдовяну З., Клементс М.Л., Принц С.Дж., Мерфи Б.Р., Местецки Дж. Иммунные ответы человека на вакцины против вируса гриппа, вводимые системным путем или через слизистые оболочки. Vaccine (1995) 13: 1006–12. doi: 10.1016 / 0264-410x (95) 00016-t

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Mestecky J, Jackson S, Moldoveanu Z, Nesbit LR, Kulhavy R, Prince SJ, et al. Недостаточность антиген-специфических IgA-ответов в сыворотке и наружной секреции ВИЧ-инфицированных людей 1 типа. Ретровирусы AIDS Res Hum (2004) 20: 972–88. doi: 10.1089 / aid.2004.20.972

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Джексон С., Местецки Дж., Молдовяну З., Спирмен П. Приложение I. Сбор и обработка секретов слизистой оболочки человека. В: Mestecky J, Bienenstock J, Lamm ME, Mayer L, McGhee JR, Strober W., редакторы. Иммунология слизистой оболочки , 3. Амстердам: Elsevier / Academic Press (2005). п. 1829–39.

Google Scholar

34.Callow KA. Влияние специфического гуморального иммунитета и некоторых неспецифических факторов на устойчивость добровольцев к респираторной коронавирусной инфекции. J Hyg (Лондон) (1985) 95: 173–89. doi: 10.1017 / s0022172400062410

CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Ишо Б., Абэ К.Т., Цзуо М., Джамал А.Дж., Ратод Б., Ван Дж. Х. и др. Устойчивость реакции антител в сыворотке и слюне на спайковые антигены SARS-CoV-2 у пациентов с COVID-19. Sci Immunol (2020) 5: eabe5511. DOI: 10.1126 / sciimmunol.abe5511

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Cervia C, Nilsson J, Zurbuchen Y, Valaperti A, Schreiner J, Wolfensberger A, et al. Системная секреция и секреция антител слизистых оболочек, специфичных к SARS-CoV-2 при легкой и тяжелой форме COVID-19. bioRxiv (2020) 2020.05.21.108308. doi: 10.1101 / 2020.05.21.108308

CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Стерлин Д., Матиан А., Мияра М., Мор А., Анна Ф., Клаер Л. и др.IgA доминирует в раннем нейтрализующем ответе антител на SARS-CoV-2. medRxiv (2020), 2020.06.10.20126532. doi: 10.1101 / 2020.06.10.20126532

CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Рассел М.В., Местецки Дж. Вакцины для слизистых оболочек: обзор. В: Mestecky J, Strober W, Russell MW, Kelsall BL, Cheroutre H, Lambrecht BN, редакторы. Иммунология слизистой оболочки , 4. Амстердам: Academic Press / Elsevier (2015). п. 1039–46.

Google Scholar

Иммунитет слизистой оболочки — обзор

Регуляция активации врожденного иммунитета

Ключевым аспектом роли эпителия в иммунитете слизистой оболочки является его способность надлежащим образом регулировать функцию иммунных клеток.При рассмотрении важности такого регулирования полезно сначала рассмотреть возможные последствия, если некоторые из этих функций будут регулироваться ненадлежащим образом. Недостаточная экспрессия базальных медиаторов эпителиального иммунитета, таких как hBD-1, по-видимому, делает слизистую оболочку восприимчивой к бактериальному росту, в то время как избыточная экспрессия может быть метаболически расточительной или может иметь пагубный эффект на нормальную микрофлору слизистой оболочки, что само по себе может приводить к метаболическим нарушениям. проблемы или могут сделать хозяина более восприимчивым к атакам патогенов.Последствия неправильной регуляции индуцибельных эпителиальных генов, регулирующих иммунную функцию, кажутся более острыми. Например, неспособность быстро набирать иммунные клетки в ответ на патогены может сделать хозяина более восприимчивым к системной инфекции. И наоборот, привлечение иммунных клеток, особенно нейтрофилов, в отсутствие патогенного возбудителя, вероятно, пагубно, поскольку оно может привести к значительному повреждению ткани хозяина (обсуждается в следующем тексте), что, как считается, происходит при хронических воспалительных заболеваниях.Таким образом, эпителий осуществляет жесткий контроль над своими иммуномодулирующими генами, особенно связанными с острым воспалением, такими как нейтрофильный хемоаттрактант IL-8.

Ряд эпителиальных генов, регулирующих иммунные клетки, можно классифицировать как провоспалительные гены, поскольку их биологическое действие способствует воспалению, а уровни их экспрессии резко изменяются под действием провоспалительных стимулов. Подобно провоспалительным генам в других клеточных системах, их экспрессия в значительной степени регулируется тремя основными путями передачи сигналов, а именно NF-κB, митоген-активируемой киназой (MAPK) и сигнальным преобразователем и активатором пути транскрипции (STAT).В то время как пути NF-κB и STAT влияют на экспрессию генов, прежде всего, действуя как факторы транскрипции, члены MAPK, особенно p38, также влияют на трансляцию и / или стабильность сообщений (Kontoyiannis et al. 1999). В целом, эти факторы транскрипции, по-видимому, действуют в эпителиальных клетках аналогично тому, как описано для других типов клеток, и поэтому нам не нужно вдаваться в подробности их функции. Хотя все эти пути явно важны в регуляции экспрессии эпителиальных провоспалительных генов, гены, регулируемые NF-κB, по-видимому, наиболее активны в ответ на провоспалительные стимулы, и поэтому изучение включения / выключения активации NF-κB кажется наиболее ясным способом понимания того, как регулируются эпителиальные иммуномодулирующие гены (Gewirtz et al. 2002; Zeng et al. 2003).

Первичная активация NF-κB в ходе инфекции слизистой оболочки происходит через прямое взаимодействие микроба или микробного компонента с эпителиальными клетками, первыми клетками, с которыми сталкивается большинство патогенов. Такая активация NF-κB может быть результатом лигирования микробными продуктами рецепторов распознавания образов на эпителиальной поверхности или в ответ на внутриклеточное обнаружение бактерий. Ключевым компонентом таких рецепторов распознавания образов являются «толл-подобные рецепторы» (TLR) 1–10, которые распознают панель микробных молекул.Известные лиганды TLR (и их рецепторы в скобках) включают LPS (TLR4), липопептид (TLR2), флагеллин (TLR5), бактериальную ДНК (т.е. ДНК с неметилированными мотивами CpG) (TLR9) и вирусную РНК (т.е. двухцепочечную). (TLR3) (Акира и др. 2003). Общей чертой этих молекул у разных бактерий является то, что они имеют тенденцию быть в некоторой степени инвариантными, по крайней мере, в избранных областях, что позволяет относительно небольшому количеству TLR распознавать большое количество различных микробов. Хотя такое широкое признание является важным аспектом врожденного иммунитета, оно также не позволяет этим рецепторам различать комменсальные и патогенные микробы, поскольку они структурно очень похожи друг на друга.Таким образом, хотя бактериальные особенности, распознаваемые врожденной иммунной системой, все вместе называются патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMP), этот термин несколько сбивает с толку, поскольку эти молекулярные паттерны также встречаются у комменсальных бактерий. Хотя фагоциты могут обоснованно считать любые микробы, с которыми они сталкиваются, потенциально патогенными, кишечные эпителиальные клетки, постоянно живущие в непосредственной близости от большого количества комменсальных бактерий, проявляют значительно большую сдержанность.Тем не менее, эпителий, по-видимому, использует эти TLR для обнаружения микробов.

Эпителиальные клетки без большой бактериальной нагрузки, такие как эпителиальные клетки дыхательных путей, как сообщается, демонстрируют TLR4-опосредованный ответ на LPS (Wang et al. 2002; Schwartz 2001). Напротив, в нормальных (т.е. невоспаленных) условиях кишечные эпителиальные клетки человека, по-видимому, экспрессируют мало TLR4 (Naik et al., , 2001), а большинство линий кишечных эпителиальных клеток не проявляют значительных ответов на ЛПС (Gewirtz et al. 2001b; Экманн и др. 1993; Savkovic et al. 1997; Eaves-Pyles et al. 1999). Однако эпителиальный TLR4, по-видимому, активируется в воспаленной слизистой оболочке, что согласуется с наблюдениями, что TLR4 и связанный с ним сигнальный аппарат активируются интерфероном-γ в культуре клеток (Abreu et al. 2001, 2002). Таким образом, экспрессия TLR4 только в состоянии «высокой готовности» может быть одним из способов защиты от несоответствующей эпителиальной экспрессии иммуноактивирующих молекул.

Другой способ, с помощью которого эпителий, по-видимому, сдерживает использование рецепторов распознавания образов для активации экспрессии провоспалительных генов, — это избирательное позиционирование этих рецепторов. Наиболее ярким примером этой стратегии является случай TLR5, рецептора флагеллина, который является молекулярной субъединицей жгутиков (рис. 24.2). Экспрессия TLR5 эпителиальными клетками сильно поляризована по отношению к базолатеральной поверхности, так что эти клетки демонстрируют более чем в 1000 раз больший ответ на флагеллин, добавленный базолатерально, чем на такое же количество, добавленное апикально (Gewirtz et al. 2001a). Таким образом, на кишечных эпителиальных клетках TLR5 будет активироваться только тогда, когда эпителий будет поврежден либо жгутиковыми микробами, либо его растворимым жгутиковым компонентом (т. Е. Флагеллином). Базолатерально поляризованная экспрессия TLRs может быть общей парадигмой в опосредованном эпителием врожденном иммунитете, потому что ответы на LPS также, как было показано, в высокой степени предпочтительно поляризованы на базолатеральную поверхность (Abreu et al. 2003). Эпителиальные клетки также отвечают, по крайней мере в культуре клеток, на лиганды TLR9.Однако этот рецептор находится не на поверхности клетки, а внутри клетки (эндосомальной или клеточной органелле) и, таким образом, кажется, менее доступен для растворимых бактериальных продуктов (Takeshita et al. 2001). Хотя еще об этом не сообщается, можно предположить, что эти TLR могут с большей вероятностью активироваться в ответ на микроб, вторгшийся в клетки.

Недавно признанный родственный класс рецепторов распознавания образов, в настоящее время называемый нуклеотид-связывающим сайтом и лейцин-богатым повтором (NBS-LRR), по-видимому, функционирует как внутриклеточные детекторы (Chamaillard et al. 2003). В частности, нуклеотид-связывающие домены олигомеризации (NOD) 1 и 2 отвечают на специфические гликопептидные компоненты грамотрицательных бактерий, которые достигают внутриклеточного доступа к эпителию, вторгаясь в эти клетки (рис. 24.2). Хотя эти рецепторы распознавания паттернов не передают такие устойчивые сигналы, как TLR, они могут иметь важное значение для активации эпителиальной оркестровки иммунных клеток в ответ на патогены, которые не активируют другие TLR. Например, Shigella flexneri представляет собой жгутик и не активирует TLR5, а скорее активирует NF-κB после инвазии (Girardin et al. 2003). Потенциальное значение этих рецепторов распознавания внутриклеточного паттерна можно увидеть для NOD2, у которого индивидуумы, гомозиготные по двум нефункциональным аллелям NOD2, проявляют повышенную восприимчивость к болезни Крона (Ogura et al. 2001). Хотя причина, по которой дефицит NOD2 приводит к болезни Крона, неизвестна, она подчеркивает важность рецепторов распознавания образов для иммунитета слизистых оболочек.

Другой способ, с помощью которого эпителий активирует экспрессию провоспалительных генов в ответ на бактериальную колонизацию, является результатом специализированных систем секреции бактерий.В частности, такие виды бактерий, как Salmonella, Yersinia, Pseudomonas, и энтеропатогенная E. coli (EPEC), способны перемещать (т.е. вводить) белки в эпителий, которые непосредственно активируют пути передачи сигналов хозяина. Напр., Salmonella вставляет белок SopB в эпителиальные клетки, которые активируют малые гуанозинтрифосфат-связывающие (GTP-связывающие) белки (Zhou, 2001), что, возможно, приводит к активации каскада MAPK (Hobbie, 1997). Хотя прямая сигнальная связь между этими прокариотическими белками и путем NF-κB не была продемонстрирована в физиологических условиях, вполне вероятно, что существуют механизмы активации сигналов хозяина, которые играют роль в активации этого провоспалительного фактора транскрипции.Транслокация грамотрицательных эффекторных белков осуществляется с помощью аппарата секреции типа III (Galan, 1998). EPEC использует очень похожий аппарат для активации тирозинкиназных путей, необходимых для подобного пьедесталу взаимодействия, которое эта бактерия генерирует со своим хозяином, и может также играть роль в последующей активации NF-κB (Kenny, 1997). Хотя неясно, является ли активация экспрессии провоспалительных генов, опосредованная секрецией III типа, ответом хозяина на эти инъецированные белки или преднамеренной попыткой бактерий активировать эти пути, тем не менее, они могут играть роль в активации эпителиальных иммунных ответов.Кроме того, системы секреции бактерий, вероятно, лежат в основе способности бактерий разрушать эпителий и, таким образом, могут лежать в основе ответов базолатерального TLR5 и рецепторов распознавания внутриклеточного паттерна.

Роль комплекса секреторных IgA в иммунитете и гомеостазе слизистой оболочки кишечника

  • 1

    Brandtzaeg, P. Функция лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой, в образовании антител. Immunol. Инвестируйте . 39, 303–355 (2010).

    Google Scholar

  • 2

    Он, Б. и др. . Кишечные бактерии запускают Т-клеточно-независимое переключение класса иммуноглобулинов A (2), индуцируя секрецию цитокина APRIL эпителиальными клетками. Иммунитет 26, 812–826 (2007).

    Google Scholar

  • 3

    Newberry, R.D. & Lorenz, R.G. Организация защиты слизистой оболочки. Immunol. Ред. . 206, 6–21 (2005).

    Google Scholar

  • 4

    Аптер, Ф.М., Ленсер, В.И., Финкельштейн, Р.А., Мекаланос, Дж. Дж. & Neutra, M.R. Моноклональные антитела иммуноглобулина А, направленные против холерного токсина, предотвращают индуцированный токсином секреторный ответ хлорида и блокируют связывание токсина с эпителиальными клетками кишечника in vitro . Заражение. Иммунол . 61, 5271–5278 (1993).

    Google Scholar

  • 5

    Хеландер, А., Миллер, К.Л., Майерс, К.С., Нейтра, М.Р. и Ниберт, М.L. Защитные иммуноглобулины A и G антитела связываются с перекрывающимися межсубъединичными эпитопами в головном домене реовируса типа 1 adhesin sigma1. J. Virol . 78, 10695–10705 (2004).

    Google Scholar

  • 6

    Hutchings, A.B. и др. . Секреторные антитела иммуноглобулина А против белка внешнего капсида sigma1 реовируса типа 1 Lang предотвращают инфицирование пейеровских бляшек мыши. J. Virol . 78, 947–957 (2004).

    Google Scholar

  • 7

    Mantis, N.J., McGuinness, C.R., Sonuyi, O., Edwards, G. & Farrant, S.A. Антитела иммуноглобулина A против субъединиц рицина A и B защищают эпителиальные клетки от интоксикации рицином. Заражение. Иммунол . 74, 3455–3462 (2006).

    Google Scholar

  • 8

    Stubbe, H., Berdoz, J., Kraehenbuhl, J.P. & Corthésy, B. Полимерный IgA превосходит мономерные IgA и IgG, несущие тот же вариабельный домен, в предотвращении повреждения монослоев T84 токсином A Clostridium difficile. Дж. Иммунол . 164, 1952–1960 (2000).

    Google Scholar

  • 9

    Урен, Т.К. и др. . Индуцированная вакциной защита от бактериальных инфекций желудочно-кишечного тракта в отсутствие секреторных антител. Eur. Дж. Иммунол . 35, 180–188 (2005).

    Google Scholar

  • 10

    Lycke, N., Erlandsson, L., Ekman, L., Schon, K. & Leanderson, T. Отсутствие J-цепи подавляет транспорт кишечного IgA и препятствует развитию кишечной антитоксической защиты. Дж. Иммунол . 163, 913–919 (1999).

    Google Scholar

  • 11

    Apter, F.M. и др. .Анализ роли антилипополисахаридных и иммуноглобулиновых антител против холерного токсина (IgA) в защите против холерного вибриона и холерного токсина с помощью моноклональных антител IgA in vivo . Заражение. Иммунол . 61, 5279–5285 (1993).

    Google Scholar

  • 12

    Силви, К.Дж., Хатчингс, А.Б., Вайди, М., Петцке, М.М. & Neutra, M.R. Роль иммуноглобулина А в защите от проникновения реовируса в пейеровы бляшки мышей. J. Virol . 75, 10870–10879 (2001).

    Google Scholar

  • 13

    Helander, A. и др. . Вирусный белок сигма1 и гликоконъюгаты, содержащие альфа2-3-связанную сиаловую кислоту, участвуют в прикреплении реовируса 1 типа к апикальным поверхностям М-клеток. J. Virol . 77, 7964–7977 (2003).

    Google Scholar

  • 14

    Депланке, Б.И Гаскинс, Х.Р. Микробная модуляция врожденной защиты: бокаловидные клетки и слизистый слой кишечника. Am. J. Clin. Нутр . 73, 1131S – 1141S (2001).

    Google Scholar

  • 15

    Ливин-Ле Моаль, В. и Сервин, А.Л. Передовая линия защиты кишечного хозяина от нежелательного вторжения вредных микроорганизмов: муцинов, антимикробных пептидов и микробиоты. Clin. Microbiol. Ред. . 19, 315–337 (2006).

    Google Scholar

  • 16

    Mantis, N.J. & Forbes, S.J. Секреторный IgA: задерживает микробные патогены на эпителиальных границах. Immunol. Инвестируйте . 39, 383–406 (2010).

    Google Scholar

  • 17

    Stokes, C.R., Soothill, J.F. & Turner, M.W. Иммунное исключение является функцией IgA. Nature 255, 745–746 (1975).

    Google Scholar

  • 18

    Brandtzaeg, P.Иммунитет слизистой оболочки: индукция, диссеминация и эффекторные функции. Сканд. Дж. Иммунол . 70, 505–515 (2009).

    Google Scholar

  • 19

    Forbes, S.J., Eschmann, M. & Mantis, N.J. Ингибирование подвижности Salmonella enterica serovar typhimurium и проникновение в эпителиальные клетки защитным антилипополисахаридным моноклональным иммуноглобулином-антителом. Заражение. Иммунол . 76, 4137–4144 (2008).

    Google Scholar

  • 20

    Микетти, П., Махан, М.Дж., Слауч, Дж. М., Мекаланос, Дж. Дж. & Neutra, M.R. Моноклональный секреторный иммуноглобулин А защищает мышей от перорального заражения инвазивным патогеном Salmonella typhimurium. Заражение. Иммунол . 60, 1786–1792 (1992).

    Google Scholar

  • 21

    Булье, С. и др. . Секреторная IgA-опосредованная нейтрализация Shigella flexneri предотвращает разрушение тканей кишечника за счет подавления воспалительных цепей. Дж. Иммунол . 183, 5879–5885 (2009).

    Google Scholar

  • 22

    Phalipon, A. и др. . Секреторный компонент: новая роль в секреторном IgA-опосредованном иммунном исключении in vivo . Иммунитет 17, 107–115 (2002).

    Google Scholar

  • 23

    Макгукин М.А., Линден С.К., Саттон П. и Флорин Т.H. Динамика муцина и кишечные патогены. Нат. Ред. Microbiol . 9, 265–278 (2011).

    Google Scholar

  • 24

    Kraehenbuhl, J.P. & Neutra, M.R. Молекулярные и клеточные основы иммунной защиты поверхностей слизистых оболочек. Physiol. Ред. . 72, 853–879 (1992).

    Google Scholar

  • 25

    Кортизи Б. и др. .Секреторный иммуноглобулин А против VP6 ротавируса способствует защите посредством внутриклеточной нейтрализации, но не посредством иммунного исключения. J. Virol . 80, 10692–10699 (2006).

    Google Scholar

  • 26

    Янков И.Д. и др. . Защитная эффективность моноклональных антител IgA к антигенам O и H на мышиной модели интраназального заражения Salmonella enterica серотипа Enteritidis. Микробы заражают . 6, 901–910 (2004).

    Google Scholar

  • 27

    Michetti, P. и др. . Моноклональный иммуноглобулин А предотвращает адгезию и инвазию сальмонеллы тифимуриум в монослои поляризованных эпителиальных клеток. Гастроэнтерология 107, 915–923 (1994).

    Google Scholar

  • 28

    Форбс, С.Дж., Бампус, Т., Маккарти, Э.А., Кортизи, Б.& Mantis, N.J. Временное подавление секреции Shigella flexneri типа 3 с помощью защитного O-антиген-специфического моноклонального IgA. МБио 2, e00042-11 (2011 г.).

    Google Scholar

  • 29

    Даллас, С.Д. И Рольф, Р.Д. Связывание токсина А Clostridium difficile с секреторным компонентом грудного молока. J. Med. Microbiol . 47, 879–888 (1998).

    Google Scholar

  • 30

    Mantis, N.J., Farrant, S.A. & Mehta, S. Боковые цепи олигосахаридов секреторного IgA человека служат рецепторами для рицина. Дж. Иммунол . 172, 6838–6845 (2004).

    Google Scholar

  • 31

    Mestecky, J. & Russell, M.W. Специфическая активность антител, гетерогенность гликанов и полиреактивность вносят вклад в защитную активность S-IgA на поверхностях слизистых оболочек. Immunol. Lett . 124, 57–62 (2009).

    Google Scholar

  • 32

    Perrier, C., Sprenger, N. & Corthésy, B. Гликаны на секреторном компоненте участвуют во врожденной защите от патогенов слизистой оболочки. J. Biol. Chem . 281, 14280–14287 (2006).

    Google Scholar

  • 33

    Ройл Л. и др. . Секреторные N- и O-гликаны IgA обеспечивают связь между врожденной и адаптивной иммунными системами. J. Biol. Chem . 278, 20140–20153 (2003).

    Google Scholar

  • 34

    Шротен, Х. и др. . Fab-независимые антиадгезионные эффекты секреторного иммуноглобулина А на S-фимбриированные Escherichia coli опосредуются сиалилолигосахаридами. Заражение. Иммунол . 66, 3971–3973 (1998).

    Google Scholar

  • 35

    Вольд, А.Е. и др. . Секреторный иммуноглобулин А несет рецепторы олигосахаридов для фимбриального лектина Escherichia coli типа 1. Заражение. Иммунол . 58, 3073–3077 (1990).

    Google Scholar

  • 36

    Lu, L., Lamm, M.E., Li, H., Corthésy, B. & Zhang, J.R. Рецептор полимерного иммуноглобулина человека связывается со Streptococcus pneumoniae через домены 3 и 4. J. Biol. Chem . 278, 48178–48187 (2003).

    Google Scholar

  • 37

    Мурти, А.К. и др. . Маннозосодержащие олигосахариды неспецифического секреторного иммуноглобулина А человека опосредуют ингибирование образования биопленок холерного вибриона. PLoS One 6, e16847 (2011 г.).

    Google Scholar

  • 38

    Mathias, A. & Corthésy, B. Распознавание грамположительных кишечных бактерий секреторным иммуноглобулином a, полученным из гибридомы и молозива, опосредуется углеводами. J. Biol. Chem . 286, 17239–17247 (2011).

    Google Scholar

  • 39

    Матиас А. и др. . Усиление реакции поляризованных кишечных клеток Caco-2 на пробиотики в комплексе с секреторным IgA. J. Biol. Chem . 285, 33906–33913 (2010).

    Google Scholar

  • 40

    Секиров И., Рассел С.Л., Антунес Л.К. и Финли, Б. Б. Микробиота кишечника в здоровье и болезнях. Physiol. Ред. . 90, 859–904 (2010).

    Google Scholar

  • 41

    Walter, J. & Ley, R.E. Микробиом кишечника человека: экология и недавние эволюционные изменения. Annu. Ред. Microbiol . (2011).

  • 42

    Cebra, J.J. Влияние микробиоты на развитие иммунной системы кишечника. Am. J. Clin. Нутр . 69, 1046S – 1051S (1999).

    Google Scholar

  • 43

    Цзян, штаб-квартира и др. . Взаимодействие комменсальных кишечных микробов с субпопуляциями В- и Т-клеток мыши-хозяина. Vaccine 22, 805–811 (2004).

    Google Scholar

  • 44

    Стул, М. и др. . Ограниченный репертуар IgA в кишечных плазмобластах, полученных из клеток B-1 и B-2. Дж. Иммунол . 174, 1046–1054 (2005).

    Google Scholar

  • 45

    Гардби, Э. и др. . Влияние костимуляции и регуляторных CD4 + Т-клеток на иммунные ответы IgA кишечника. Dev. Иммунол . 6, 53–60 (1998).

    Google Scholar

  • 46

    Macpherson, A.J. и др. . Примитивный независимый от Т-клеток механизм IgA-ответов слизистой оболочки кишечника на комменсальные бактерии. Science 288, 2222–2226 (2000).

    Google Scholar

  • 47

    Macpherson, A.J. & Uhr, T. Индукция защитного IgA дендритными клетками кишечника, несущими комменсальные бактерии. Наука 303, 1662–1665 (2004).

    Google Scholar

  • 48

    Hapfelmeier, S. et al . Обратимая микробная колонизация стерильных мышей позволяет выявить динамику иммунных ответов IgA. Наука 328, 1705–1709 (2010).

    Google Scholar

  • 49

    Fagarasan, S. и др. . Важнейшие роли цитидиндезаминазы, индуцированной активацией, в гомеостазе кишечной флоры. Наука 298, 1424–1427 (2002).

    Google Scholar

  • 50

    Yel, L. Селективный дефицит IgA. J. Clin. Иммунол . 30, 10–16 (2010).

    Google Scholar

  • 51

    Мейни, А. и др. . Распространенность и диагностика целиакии у детей с дефицитом IgA. Ann. Аллергия Астма Иммунол . 77, 333–336 (1996).

    Google Scholar

  • 52

    Янци, М. и др. . Селективный дефицит IgA в раннем возрасте: связь с инфекциями и аллергическими заболеваниями в детстве. Clin. Иммунол . 133, 78–85 (2009).

    Google Scholar

  • 53

    Brandtzaeg, P. et al . Клиническое состояние IgA-дефицитных пациентов связано с пропорцией IgD- и IgM-продуцирующих клеток в их слизистой оболочке носа. Clin. Exp. Иммунол . 67, 626–636 (1987).

    Google Scholar

  • 54

    Кортези, Б.Билет туда и обратно на секреторный IgA: роль в гомеостазе слизистой оболочки? Дж. Иммунол . 178, 27–32 (2007).

    Google Scholar

  • 55

    van der Waaij, L.A., Limburg, P.C., Mesander, G. & van der Waaij, D. In vivo Покрытие IgA анаэробных бактерий в человеческих фекалиях. Кишечник 38, 348–354 (1996).

    Google Scholar

  • 56

    Цурута Т. и др. . Количество секретируемого IgA может не определять коэффициент секреторного покрытия IgA желудочно-кишечных бактерий. ФЭМС Иммунол. Med. Microbiol . 56, 185–189 (2009).

    Google Scholar

  • 57

    Петерсон, Д.А., МакНалти, Н.П., Гурудж, Дж. Л. и Гордон, Дж. И. IgA-ответ на симбиотические бактерии как медиатор гомеостаза кишечника. Cell Host Microbe 2, 328–339 (2007).

    Google Scholar

  • 58

    Зитомерский, Н.Л., Койн, М.Дж., Комсток, Л.Е. Продольный анализ распространенности, поддержания и ответа IgA к видам отряда bacteroidales в кишечнике человека. Заражение. Иммунол . 79, 2012–2020 (2011).

    Google Scholar

  • 59

    Фриман, В. и др. . Снижение экспрессии маннозо-специфических адгезинов Escherichia coli в микрофлоре толстой кишки людей с дефицитом иммуноглобулина А. Заражение.Иммунол . 64, 2794–2798 (1996).

    Google Scholar

  • 60

    Боллинджер Р.Р. и др. . Секреторный иммуноглобулин А человека может способствовать образованию биопленок в кишечнике. Иммунология 109, 580–587 (2003).

    Google Scholar

  • 61

    Боллинджер Р. Р. и др. . Секреторный IgA и образование биопленок, опосредованное муцином, штаммами Escherichia coli из окружающей среды: роль пилей 1 типа. Мол. Иммунол . 43, 378–387 (2006).

    Google Scholar

  • 62

    Костертон, Дж. У., Левандовски, З., Колдуэлл, Д. Э., Корбер, Д. И Лаппин-Скотт, H.M. Микробные биопленки. Annu. Ред. Microbiol . 49, 711–745 (1995).

    Google Scholar

  • 63

    Палестант, Д. и др. . Микробные биопленки в кишечнике: визуализация с помощью электронной микроскопии и окрашивания акридиновым оранжевым. Ultrastruct. Патол . 28, 23–27 (2004).

    Google Scholar

  • 64

    Lebeer, S., Claes, I.J., Verhoeven, T.L., Vanderleyden, J. & De Keersmaecker, S.C. Экзополисахариды Lactobacillus rhamnosus GG образуют защитный щит против факторов врожденного иммунитета в кишечнике. Microb. Биотехнология . 4, 368–374 (2011).

    Google Scholar

  • 65

    Mantis, N.J. и др. . Селективная адгезия IgA к мышиному пейеровскому бляшку M-клеткам: свидетельство нового рецептора IgA. Дж. Иммунол . 169, 1844–1851 (2002).

    Google Scholar

  • 66

    Вельцин Р. и др. . Связывание и трансэпителиальный транспорт иммуноглобулинов кишечными М-клетками: демонстрация с использованием моноклональных антител IgA против кишечных вирусных белков. J. Cell Biol . 108, 1673–1685 (1989).

    Google Scholar

  • 67

    Duc, M., Johansen, F.E. & Corthésy, B. Связывание антигена с секреторным иммуноглобулином A приводит к снижению чувствительности к кишечным протеазам и увеличению связывания с клеточными рецепторами Fc. J. Biol. Chem . 285, 953–960 (2010).

    Google Scholar

  • 68

    Favre, L., Spertini, F. & Corthésy, B. Секреторный IgA обладает внутренними модулирующими свойствами, стимулируя слизистые оболочки и системные иммунные ответы. Дж. Иммунол . 175, 2793–2800 (2005).

    Google Scholar

  • 69

    Sansonetti, P.J., Arondel, J., Cantey, J.R., Prevost, M.C. И Хуэрре, М. Инфекция кроличьих пейеровских бляшек Shigella flexneri: влияние адгезивных или инвазивных бактериальных фенотипов на фолликул-ассоциированный эпителий. Заражение. Иммунол . 64, 2752–2764 (1996).

    Google Scholar

  • 70

    Смитс, Х.Х. и др. . Токсин холеры B подавляет аллергическое воспаление за счет индукции секреторного IgA. Иммунол слизистой оболочки . 2, 331–339 (2009).

    Google Scholar

  • 71

    Schwarze, J. и др. . Антиген-специфический иммуноглобулин-A предотвращает повышенную чувствительность дыхательных путей и эозинофилию легких после провокации дыхательных путей у сенсибилизированных мышей. Am. J. Respir. Крит. Медицинское обслуживание . 158, 519–525 (1998).

    Google Scholar

  • 72

    Хейккинен, Т. и др. . Иммуноглобулин для профилактики ринита у детей вводят интраназально. Pediatr. Заразить. Дис. J . 17, 367–372 (1998).

    Google Scholar

  • 73

    Ботчер, М.Ф., Хаггстрем, П., Бьоркстен, Б. и Дженмальм, М.С. Уровни общего и аллергенспецифического иммуноглобулина А в слюне в связи с развитием аллергии у младенцев до 2 лет. Clin. Exp. Аллергия 32, 1293–1298 (2002).

    Google Scholar

  • 74

    Frossard, C.P., Hauser, C. & Eigenmann, P.A. Антиген-специфические секреторные антитела IgA в кишечнике снижены в модели пищевой аллергии на мышах. J. Allergy Clin. Иммунол . 114, 377–382 (2004).

    Google Scholar

  • 75

    Москони, Э. и др. .Иммунные комплексы грудного молока являются мощными индукторами пероральной толерантности у новорожденных и предотвращают развитие астмы. Иммунол слизистой оболочки . 3, 461–474 (2010).

    Google Scholar

  • 76

    Johansen, F.E. и др. . Отсутствие транспорта эпителиального иммуноглобулина А с повышенной проницаемостью слизистой у мышей с дефицитом полимерного рецептора / секреторного компонента иммуноглобулина. J. Exp. Мед . 190, 915–922 (1999).

    Google Scholar

  • 77

    Sait, L.C. и др. . Секреторные антитела снижают системные ответы антител против комменсальной флоры желудочно-кишечного тракта. Внутр. Иммунол . 19, 257–265 (2007).

    Google Scholar

  • 78

    Karlsson, M.R., Johansen, F.E., Kahu, H., Macpherson, A. & Brandtzaeg, P. Гиперчувствительность и оральная толерантность при отсутствии секреторной иммунной системы. Аллергия 65, 561–570 (2010).

    Google Scholar

  • 79

    Пилетт К. и др. . Иммунотерапия пыльцой трав индуцирует аллерген-специфический ответ антител IgA2, связанный с экспрессией TGF-бета в слизистой оболочке. Дж. Иммунол . 178, 4658–4666 (2007).

    Google Scholar

  • 80

    Паскье Б. и др. .Идентификация FcalphaRI как ингибиторного рецептора, контролирующего воспаление: двойная роль FcRgamma ITAM. Иммунитет 22, 31–42 (2005).

    Google Scholar

  • 81

    Рот-Вальтер, Ф. и др. . Пастеризация молочных белков способствует аллергической сенсибилизации за счет увеличения поглощения через пейеровы бляшки. Аллергия 63, 882–890 (2008).

    Google Scholar

  • 82

    Perrier, C., Thierry, A.C., Mercenier, A. & Corthésy, B. Ответы на аллерген-специфические антитела и цитокины, реактивность тучных клеток и кишечная проницаемость при пероральном заражении сенсибилизированных и толеризованных мышей. Clin. Exp. Аллергия 40, 153–162 (2010).

    Google Scholar

  • 83

    Aghamohammadi, A. et al . Дефицит IgA: корреляция между клиническим и иммунологическим фенотипами. J. Clin. Иммунол . 29, 130–136 (2009).

    Google Scholar

  • 84

    Матысяк-Будник Т. и др. . Секреторный IgA опосредует ретротрансцитоз интактных пептидов глиадина через рецептор трансферрина при целиакии. J. Exp. Мед . 205, 143–154 (2008).

    Google Scholar

  • 85

    Рей, Дж., Гарин, Н., Спертини, Ф. и Кортези, Б. Нацеливание секреторного IgA на дендритные и Т-клетки пейеровского пятна после транспорта кишечными М-клетками. Дж Иммунол . 172, 3026–3033 (2004).

    Google Scholar

  • 86

    Heystek, H.C., Moulon, C., Woltman, A.M., Garonne, P. & van Kooten, C. Незрелые дендритные клетки человека эффективно связываются и поглощают секреторный IgA без индукции созревания. Дж. Иммунол . 168, 102–107 (2002).

    Google Scholar

  • 87

    Бауманн, Дж., Парк, К. & Mantis, N.J. Распознавание секреторного IgA с помощью DC-SIGN: значение для иммунного надзора в кишечнике. Immunol. Lett . 131, 59–66 (2010).

    Google Scholar

  • 88

    Джеймсон Б. и др. . Экспрессия DC-SIGN дендритными клетками слизистой оболочки кишечника и гениталий у людей и макак-резусов. J. Virol . 76, 1866–1875 (2002).

    Google Scholar

  • 89

    Галустиан, К. и др. . Углеводные лиганды с высоким и низким сродством, выявленные для мышиного SIGN-R1 с помощью углеводного массива и подходов к связыванию клеток, а также с различной специфичностью для SIGN-R3 и лангерина. Внутр. Иммунол . 16, 853–866 (2004).

    Google Scholar

  • 90

    Чжоу, Ю. и др. . Оральная толерантность к индуцированной пищей системной анафилаксии, опосредованной лектином С-типа SIGNR1. Нат. Мед . 16, 1128–1133 (2010).

    Google Scholar

  • 91

    Kadaoui, K.A. & Corthésy, B. Секреторный IgA опосредует бактериальную транслокацию к дендритным клеткам в пейеровских бляшках мыши с ограничением слизистой оболочки. Дж. Иммунол . 179, 7751–7757 (2007).

    Google Scholar

  • Иммунная география индукции и функции IgA

  • 1

    Gugler, E., Bokelmann, G., Датвайлер А. и фон Муральт Г. [Иммуноэлектрофорезные исследования белков грудного молока]. Schweiz. Med. Wochenschr. 88 , 1264–1267 (1958).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 2

    Heremans, J.F., Heremans, M.T. И Шульце, Х. Выделение и описание некоторых свойств бета 2А-глобулина сыворотки крови человека. Clin. Чим. Acta 4 , 96–102 (1959).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 3

    Chodirker, W.Б. и Томази, Т. Jr Гамма-глобулины: количественные отношения в сыворотке крови человека и несосудистых жидкостях. Наука 142 , 1080–1081 (1963).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 4

    Hanson, L.A. & Brandtzaeg, P. Открытие секреторного IgA и иммунной системы слизистых оболочек. Immunol. Сегодня 14 , 416–417 (1993).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 5

    Tomasi, T.Б. Младший, Тан, Э.М., Соломон, А., Прендергаст, Р.А. Характеристики иммунной системы, общие для определенных внешних выделений. J. Exp. Med. 121 , 101–124 (1965).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 6

    Brandtzaeg, P. Распределение компонентов иммуноглобулина в слизистой и железах: дифференциальная локализация свободных и связанных SC в секреторных эпителиальных клетках. J. Immunol. 112 , 1553–1559 (1974).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 7

    Brandtzaeg, P. & Prydz, H. Прямые доказательства интегрированной функции J-цепи и секреторного компонента в эпителиальном транспорте иммуноглобулинов. Nature 311 , 71–73 (1984).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 8

    Tomasi, T.B. Младший и Биненшток, Дж.Секреторные иммуноглобулины. Adv. Иммунол. 9 , 1–96 (1968).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 9

    Whitman, W.B., Coleman, D.C. & Wiebe, W.J. Прокариоты: невидимое большинство. Proc. Natl. Акад. Sci. США 95 , 6578–6583 (1998).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 10

    Бенвенисте, Дж., Леспинац, Г.& Salomon, J. Сыворотка и секреторный IgA у аксенических и холоксенных мышей. J. Immunol. 107 , 1656–1662 (1971).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 11

    Benveniste, J., Lespinats, G., Adam, C. & Salomon, J.C. Иммуноглобулины у интактных, иммунизированных и зараженных аксенических мышей: исследование сывороточного IgA. J. Immunol. 107 , 1647–1655 (1971).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 12

    Моро, М.К., Дюклузо, Р., Ги-Гран, Д. и Мюллер, М. Увеличение популяции плазматических клеток иммуноглобулина А двенадцатиперстной кишки у мышей axenic, ассоциированных с различными живыми или мертвыми штаммами бактерий кишечного происхождения. Заражение. Иммун. 21 , 532–539 (1978).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 13

    Brandtzaeg, P., Nilssen, D.E., Rognum, T.O. И Трейн, П.С. Онтогенез иммунной системы слизистых оболочек и дефицит IgA. Гастроэнтерол. Clin. N. Am. 20 , 397–439 ​​(1991).

    CAS

    Google Scholar

  • 14

    Lycke, N., Eriksen, L. & Holmgren, J. Защита от токсина холеры после пероральной иммунизации зависит от тимуса и связана с выработкой в ​​кишечнике нейтрализующего антитоксина IgA. Сканд. J. Immunol. 25 , 413–419 (1987).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 15

    Калинке, У., Bucher, EM., Ernst, B., Oxenius, A., Roost, HP., Geley, S. et al. . Роль соматической мутации в формировании защитного гуморального иммунного ответа против вируса везикулярного стоматита. Иммунитет 5 , 639–652 (1996).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 16

    Kaetzel, C.S., Robinson, J.K., Chintalacharuvu, K.R., Vaerman, J.P. & Lamm, M.E.Полимерный рецептор иммуноглобулина (секреторный компонент) опосредует транспорт иммунных комплексов через эпителиальные клетки: локальная защитная функция для IgA. Proc. Natl. Акад. Sci. США 88 , 8796–8800 (1991).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 17

    Бернс, Дж. У., Сиадат-Паджух, М., Кришнани, А. А. И Гринберг, Х. Защитный эффект моноклональных антител IgA к ротавирусу VP6, не обладающих нейтрализующей активностью. Science 272 , 104–107 (1996).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 18

    Brandtzaeg, P.И Йохансен, Ф.Е.В-клетки слизистой оболочки: фенотипические характеристики, регуляция транскрипции и свойства самонаведения. Immunol. Ред. 206 , 32–63 (2005).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 19

    Чаудхури, Дж. И Альт, Ф.В. Рекомбинация с переключением классов: взаимодействие дезаминирования транскрипционной ДНК и репарации ДНК. Нат. Rev. Immunol. 4 , 541–552 (2004).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 20

    Мурамацу, М., Kinoshita, K., Fagarasan, S., Yamada, S., Shinkai, Y. & Honjo, T. Для рекомбинации и гипермутации с переключением классов требуется индуцированная активацией цитидиндезаминаза (AID), потенциальный фермент редактирования РНК. Ячейка 102 , 553–563 (2000).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 21

    Kingzette, M., Spieker-Polet, H., Yam, P.C., Zhai, S.K. И Найт, К. Трансхромосомная рекомбинация в области переключения тяжелой цепи Ig в B-лимфоцитах. Proc. Natl. Акад. Sci. США 95 , 11840–11845 (1998).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 22

    Bergqvist, P., Gardby, E., Stensson, A., Bemark, M. & Lycke, NY Рекомбинация переключателя класса IgA в кишечнике в отсутствие CD40 не происходит в собственной пластинке и не зависит от зародышевых клеток. центры. J. Immunol. 177 , 7772–7783 (2006).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 23

    Реншоу, Б.Р., Фэнслоу, У. III, Армитаж Р.Дж., Кэмпбелл К.А., Лиггитт Д., Райт Б. и др. . Гуморальные иммунные ответы у мышей с дефицитом лиганда CD40. J. Exp. Med. 180 , 1889–1900 (1994).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 24

    Сонода, Э., Хитоши, Ю., Ямагути, Н., Исии, Т., Томинага, А., Араки, С. и др. . Дифференциальная регуляция продукции IgA с помощью TGF-бета и IL-5: TGF-бета индуцирует поверхностные IgA-положительные клетки, несущие рецептор IL-5, тогда как IL-5 способствует их выживанию и созреванию в клетки, секретирующие IgA. Cell Immunol. 140 , 158–172 (1992).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 25

    Macpherson, A.J., Hunziker, L., McCoy, K. & Lamarre, A. Ответы IgA в слизистой оболочке кишечника против патогенных и непатогенных микроорганизмов. Microbes Infect. 3 , 1021–1035 (2001).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 26

    Казак, Б.B. & Roes, J. Рецептор TGF-бета контролирует чувствительность В-клеток и индукцию IgA in vivo . Иммунитет 13 , 443–451 (2000).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 27

    Ли, Р., Розендаль, А., Бродин, Г., Ченг, А.М., Агрен, А., Сандквист, К., и др. . Делеция экзона I SMAD7 у мышей приводит к измененным ответам В-клеток. J. Immunol. 176 , 6777–6784 (2006).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 28

    Klein, J., Ju, W., Heyer, J., Wittek, B., Haneke, T., Knaus, P. et al. . Специфическая для В-клеток недостаточность Smad2 in vivo приводит к дефектам в TGF-бета-направленном переключении IgA и изменениям судьбы В-клеток. J. Immunol. 176 , 2389–2396 (2006).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 29

    Вайды, М., Kosco-Vilbois, M.H., Kopf, M., Kohler, G. & Lycke, N. Нарушение иммунных ответов слизистых оболочек у мышей, нацеленных на интерлейкин 4. J. Exp. Med. 181 , 41–53 (1995).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 30

    Kopf, M., Le Gros, G., Coyle, A.J., Kosco-Vilbois, M. & Brombacher, F. Иммунные ответы мышей с дефицитом IL-4, IL-5, IL-6. Immunol. Ред. 148 , 45–69 (1995).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 31

    Бромандер, А.K., Ekman, L., Kopf, M., Nedrud, J.G. & Lycke, N.Y. Мыши с дефицитом IL-6 демонстрируют нормальные IgA-ответы слизистой оболочки на локальную иммунизацию и инфекцию Helicobacter felis . J. Immunol. 156 , 4290–4297 (1996).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 32

    Рамзи, А.Дж., Муж, А.Дж., Рамшоу, И.А., Бао, С., Маттеи, К.И., Келер, Г. и др. . Роль интерлейкина-6 в ответах антител IgA слизистой оболочки in vivo . Наука 264 , 561–563 (1994).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 33

    Macpherson, A.J., Gatto, D., Sainsbury, E., Harriman, G.R., Hengartner, H., Zinkernagel, R.M. Примитивный независимый от Т-клеток механизм IgA-ответов слизистой оболочки кишечника на комменсальные бактерии. Наука 288 , 2222–2226 (2000).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 34

    Литинский, М.B., Nardelli, B., Hilbert, D.M., Schaffer, A., Casali, P., Cerutti, A. Антигенпрезентирующие клетки индуцируют CD40-независимое переключение класса иммуноглобулинов через BLyS и APRIL. Нат. Иммунол. 3 , 822–829 (2002).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 35

    Кастильи, Э., Уилсон, С.А., Скотт, С.« Дедеоглу, Ф., Сюй, С., Лам, К.П. и др. . TACI и BAFF-R опосредуют переключение изотипа в В-клетках. J. Exp. Med. 201 , 35–39 (2005).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 36

    Mackay, F., Schneider, P., Rennert, P. & Browning, J. BAFF и APRIL: учебное пособие по выживанию B-клеток. Annu. Rev. Immunol. 21 , 231–264 (2003).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 37

    He, B., Xu, W., Сантини, П.А., Полидориды, А.Д., Чиу, А., Эстрелла, Дж. и др. . Кишечные бактерии запускают Т-клеточно-независимое переключение класса иммуноглобулинов A (2), индуцируя секрецию цитокина APRIL эпителиальными клетками. Иммунитет 26 , 812–826 (2007).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 38

    Ingold, K., Zumsteg, A., Tardivel, A., Huard, B., Steiner, Q.G., Cachero, T.G. и др. . Идентификация протеогликанов как APRIL-специфических партнеров по связыванию. J. Exp. Med. 201 , 1375–1383 (2005).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 39

    Rolink, A.G. & Melchers, F. BAFFled B-клетки выживают и процветают: роль BAFF в развитии B-клеток. Curr. Opin. Иммунол. 14 , 266–275 (2002).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 40

    фон Бюлов, Г.U., van Deursen, J.M. & Bram, R.J. Регуляция Т-независимого гуморального ответа с помощью TACI. Иммунитет 14 , 573–582 (2001).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 41

    Кастильи, Э., Уилсон, С.А., Гарибян, Л., Рашид, Р., Бонилла, Ф., Шнайдер, Л. и др. . TACI является мутантом по общему вариабельному иммунодефициту и дефициту IgA. Нат. Genet. 37 , 829–834 (2005).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 42

    Зальцер, У., Чапел, Х.М., Вебстер, А.Д., Пан-Хаммарстрем, К., Шмитт-Графф, А., Шлезер, М. и др. . Мутации в TNFRSF13B, кодирующем TACI, связаны с общим вариабельным иммунодефицитом у людей. Нат. Genet. 37 , 820–828 (2005).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 43

    Варфоломеев, Э., Кишкель, Ф., Мартин, Ф., Сешасаи, Д., Ван, Х., Лоуренс, Д. и др. . Мыши с дефицитом APRIL имеют нормальное развитие иммунной системы. Мол. Клетка. Биол. 24 , 997–1006 (2004).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 44

    Кастильи, Э., Скотт, С., Дедеоглу, Ф., Брайс, П., Джабара, Х., Бхан, А.К. и др. . Нарушение переключения классов IgA у мышей с дефицитом APRIL. Proc.Natl. Акад. Sci. США 101 , 3903–3908 (2004).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 45

    Мора, Дж. Р., Ивата, М., Экстин, Б., Сонг, С. Ю., Джунт, Т., Сенман, Б. и др. . Генерация кишечных IgA-секретирующих B-клеток дендритными клетками кишечника. Наука 314 , 1157–1160 (2006).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 46

    Макферсон, А.Дж., Ламар, А., Маккой, К., Дуган, Г., Гарриман, Г., Хенгартнер, Х. и др. . Продукция IgA-B-клеток и IgA-антител в отсутствие экспрессии мю- и дельта-тяжелых цепей на ранних этапах онтогенеза B-клеток. Нат. Иммунол. 2 , 625–631 (2001).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 47

    Фагарасан, С., Шинкура, Р., Камата, Т., Ногаки, Ф., Икута, К., Таширо, К. и др. . Киназа, индуцирующая каппаB ядерного фактора (aly) типа лимфоплазии (NIK), вызывает дефекты вторичной передачи сигналов хемокинового рецептора лимфоидной ткани и хоминга перитонеальных клеток в систему лимфатической ткани, ассоциированной с кишечником. J. Exp. Med. 191 , 1477–1486 (2000).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 48

    Кан, Х.С., Чин, Р.К., Ван, Ю., Ю, П., Ван, Дж., Ньюэлл, К.А. и др. . Передача сигналов через LTbetaR на стромальные клетки собственной пластинки кишечника необходима для продукции IgA. Нат. Иммунол. 3 , 576–582 (2002).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 49

    Баттен, М.& Groom, J. BAFF опосредует выживание периферических незрелых В-лимфоцитов. J. Exp. Med. 192 , 1453–1466 (2000).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 50

    Камински Д.А. И Ставнезер Дж. Повышенное переключение классов IgA в маргинальной зоне и B-клетках B1 по сравнению с фолликулярными / B2 B-клетками. J. Immunol. 177 , 6025–6029 (2006).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 51

    Крейг, С.W. & Cebra, J.J. Пейеровы пятна: обогащенный источник предшественников иммуноцитов, продуцирующих IgA, у кроликов. J. Exp. Med. 134 , 188–200 (1971).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 52

    Macpherson, A.J. & Uhr, T. Индукция защитного IgA дендритными клетками кишечника, несущими комменсальные бактерии. Наука 303 , 1662–1665 (2004).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 53

    Гованс, Дж.Л. и Найт, Э.Дж. Путь рециркуляции лимфоцитов у крысы. Proc. R. Soc. Лондон B 159 , 257–282 (1964).

    CAS

    Google Scholar

  • 54

    Pierce, N.F. & Gowans, J.L. Клеточная кинетика кишечного иммунного ответа на токсоид холеры у крыс. J. Exp. Med. 142 , 1550–1563 (1975).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 55

    Муж, А.J. & Gowans, J.L. Происхождение и антиген-зависимое распределение IgA-содержащих клеток в кишечнике. J. Exp. Med. 148 , 1146–1160 (1978).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 56

    Kunkel, E.J. & Бутчер, E.C. Самонаведение плазменных ячеек. Нат. Rev. Immunol. 3 , 822–829 (2003).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 57

    Кункель, Э.J. & Butcher, E.C. Хемокины и тканеспецифическая миграция лимфоцитов. Иммунитет 16 , 1–4 (2002).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 58

    Johansen, FE, Baekkevold, ES, Carlsen, HS, Farstad, IN, Soler, D. & Brandtzaeg, P. Региональная индукция молекул адгезии и хемокиновых рецепторов объясняет несопоставимое перемещение человеческих B-клеток к системным и слизистым эффекторам. узлы: распыление с миндалин. Кровь 106 , 593–600 (2005).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 59

    Halpern, M.S. & Koshland, M.E. Новальная субъединица секреторного IgA. Nature 228 , 1276–1278 (1970).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 60

    Mestecky, J., Zikan, J. & Butler, W.T. Иммуноглобулин M и секреторный иммуноглобулин A: наличие общей полипептидной цепи, отличной от легких цепей. Наука 171 , 1163–1165 (1971).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 61

    Johansen, F.E., Braathen, R. & Brandtzaeg, P. Роль J-цепи в образовании секреторного иммуноглобулина. Сканд. J. Immunol. 52 , 240–248 (2000).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 62

    Мостов К. и Кетцель К.С. Транспорт иммуноглобулина и полимерный рецептор иммуноглобулина.В Mucosal Immunology (Ogra, P.L., Mestecky, J., Lamm, M.E., Strober, W. Bienenstock, J. and McGhee, J.R., eds) 133 (Academic Press, San Diego, 1999).

    Google Scholar

  • 63

    Мостов, К., Су, Т. и тер Бист, М. Передвижение поляризованных эпителиальных мембран: консервация и пластичность. Нат. Cell Biol. 5 , 287–293 (2003).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 64

    Боннер, А., Perrier, C., Corthesy, B. & Perkins, S.J. Структура решения секреторного компонента человека: значение для биологической функции. J. Biol. Chem. 282 , 16969–16980 (2007).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 65

    Johansen, F.E. & Brandtzaeg, P. Транскрипционная регуляция системы IgA слизистой оболочки. Trends Immunol. 25 , 150–157 (2004).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 66

    Мостов К.E., Friedlander, M. & Blobel, G. Рецептор для трансэпителиального транспорта IgA и IgM содержит несколько иммуноглобулиноподобных доменов. Nature 308 , 37–43 (1984).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 67

    Мостов К.Е. И Дейтчер, Д. Полимерный рецептор иммуноглобулина, экспрессируемый клетками MDCK, трансцитозирует IgA. Cell 46 , 613–621 (1986).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 68

    Krajci, P.Молекулярное клонирование трансмембранного секреторного компонента человека (рецептора поли-Ig) и его экспрессия мРНК в тканях человека. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 158 , 783–789 (1989).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 69

    Rojas, R. & Apodaca, G. Транспорт иммуноглобулинов через поляризованные эпителиальные клетки. Нат. Rev. Mol. Cell Biol. 3 , 944–955 (2002).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 70

    Crottet, P.& Corthesy, B. Секреторный компонент задерживает превращение секреторного IgA в антигенсвязывающий компетентный F (ab ‘) 2: возможное значение для защиты слизистой оболочки. J. Immunol. 161 , 5445–5453 (1998).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 71

    Phalipon, A. & Corthesy, B. Новые функции полимерного рецептора Ig: далеко за пределами транспорта иммуноглобулинов. Trends Immunol. 24 , 55–58 (2003).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 72

    Brandtzaeg, P. & Nilssen, D.E. Слизистые аспекты первичной недостаточности B-клеток и желудочно-кишечных инфекций. Curr. Opin. Гастроэнтерол. 11 , 532–540 (1995).

    CAS

    Google Scholar

  • 73

    Хонда К., Накано Х., Йошида Х., Нисикава С., Реннерт П., Икута К. и др. .Молекулярная основа гематопоэтического / мезенхимального взаимодействия во время инициации органогенеза пейеровых бляшек. J. Exp. Med. 193 , 621–630 (2001).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 74

    Бэнкс Т.А., Роуз Б.Т., Керли М.К., Блэр П.Дж., Годфри В.Л., Куклин Н.А. и др. . Мыши с дефицитом лимфотоксина-альфа. Влияние на развитие вторичных лимфоидных органов и гуморальный иммунный ответ. J. Immunol. 155 , 1685–1693 (1995).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 75

    Koni, P.A., Sacca, R., Lawton, P., Browning, J.L., Ruddle, N.H. & Flavell, R.A. Различная роль лимфотоксинов альфа и бета в лимфоидном органогенезе выявлена ​​у мышей с дефицитом лимфотоксина бета. Иммунитет 6 , 491–500 (1997).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 76

    Ямамото, М., Реннерт, П., МакГи, Дж. Р., Квеон, М.-Н., Ямамото, С., Дохи, Т. и др. . Альтернативная иммунная система слизистой оболочки: организованные пейеровы бляшки не требуются для IgA-ответов в желудочно-кишечном тракте. J. Immunol. 164 , 5184–5191 (2000).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 77

    Ямамото М., Квеон М.Н., Реннерт П.Д., Хирои Т., Фуджихаши К., МакГи Дж. Р. и др. . Роль кишечных лимфоретикулярных тканей в антиген-специфическом кишечном иммунитете IgA. J. Immunol. 173 , 762–769 (2004).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 78

    Хамада, Х., Хирои, Т., Нишияма, Ю., Такахаши, Х., Масунага, Ю., Хачимура, С. и др. . Идентификация множественных изолированных лимфоидных фолликулов на антимезентериальной стенке тонкого кишечника мыши. J. Immunol. 168 , 57–64 (2002).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 79

    Пабст, О., Хербранд, Х., Фридрихсен, М., Велага, С., Дорш, М., Берхард, Г. и др. . Адаптация одиночной лимфоидной ткани кишечника в ответ на передачу сигналов CCR7 микробиоты и хемокинового рецептора. J. Immunol. 177 , 6824–6832 (2006).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 80

    Hayakawa, K. & Hardy, R.R. Нормальные, аутоиммунные и злокачественные CD5 + B-клетки: линия Ly-1 B? Annu. Ред.Иммунол. 6 , 197–218 (1988).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 81

    Лам, К.П. & Rajewsky, K. Специфичность рецептора антигена B-клеток и поверхностная плотность вместе определяют развитие B-1 по сравнению с B-2 клеток. J. Exp. Med. 190 , 471–478 (1999).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 82

    Монтесино-Родригес, Э., Leathers, H. & Dorshkind, K. Идентификация B-1 B-клеток-предшественников. Нат. Иммунол. 7 , 293–301 (2006).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 83

    Tung, J.W., Mrazek, M.D., Yang, Y., Herzenberg, L.A. и Herzenberg, L.A. Фенотипически различные пути развития B-клеток отображаются на трех линиях B-клеток у мышей. Proc. Natl. Акад. Sci. США 103 , 6293–6298 (2006).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 84

    Хаякава, К., Харди, Р.Р., Столл, А.М. И Герценберг, Л.А. Иммуноглобулин-несущие В-клетки восстанавливают и поддерживают мышиную линию В-клеток Ly-1. Eur. J. Immunol. 16 , 1313–1316 (1986).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 85

    Kroese, F.G., Butcher, E.C., Stall, A.M., Lalor, P.A., Adams, S. & Herzenberg, L.A. Многие плазматические клетки, продуцирующие IgA, в кишечнике мыши происходят из самовосполняющихся предшественников в брюшной полости. Внутр. Иммунол. 1 , 75–84 (1989).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 86

    Thurnheer, M.C., Zuercher, A.W., Cebra, J.J. & Bos, N.A. Клетки B1 вносят вклад в сывороточный IgM, но не в продукцию IgA в кишечнике у химерных мышей с гнотобиотическим аллотипом Ig. J. Immunol. 170 , 4564–4571 (2003).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 87

    Стул, М., Цзян, Х.-К., ван, Димен К.С., Бун, Дж.С.А.М., Даммерс, П.М., Турнхир, М.С. и др. . Ограниченный репертуар IgA в кишечных плазмобластах, полученных из клеток B-1 и B-2. J. Immunol. 174 , 1046–1054 (2005).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 88

    Фэгэрашан, С., Kinoshita, K., Muramatsu, M., Ikuta, K. & Honjo, T. Переключение классов in situ и дифференцировка в IgA-продуцирующие клетки в собственной пластинке кишечника. Nature 413 , 639–643 (2001).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 89

    Shikina, T., Hiroi, T., Iwatani, K., Jang, M.H., Fukuyama, S., Tamura, M. et al. . Переключение класса IgA происходит в организованной лимфоидной ткани, связанной с носоглоткой и кишечником, но не в диффузной собственной пластинке дыхательных путей и кишечника. J. Immunol. 172 , 6259–6264 (2004).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 90

    Bos, N.A., Bun, J.C., Popma, S.H., Cebra, E.R., Deenen, G.J., van, der Cammen M.J. и др. . Моноклональный иммуноглобулин А, полученный из перитонеальных В-клеток, кодируется как зародышевой линией, так и соматически мутированными генами VH и реагирует с комменсальными бактериями. Заражение. Иммун. 64 , 616–623 (1996).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 91

    Mueller, C. & Macpherson, A.J. Слои мутуализма с комменсальными бактериями защищают нас от воспаления кишечника. Кишечник 55 , 276–284 (2006).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 92

    Йохансен, Ф.Э., Пекна, М., Нордерхауг, И.Н., Ханеберг, Б., Hietala, M.A., Krajci, P. et al. . Отсутствие транспорта эпителиального иммуноглобулина А с повышенной проницаемостью слизистой у мышей с дефицитом полимерного рецептора / секреторного компонента иммуноглобулина. J. Exp. Med. 190 , 915–922 (1999).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 93

    Шимада, С.-и, Кавагути-Мияшита, М., Кусиро, А., Сато, Т., Нанно, М., Сако, Т. и др. .Создание мышей с дефицитом полимерных иммуноглобулиновых рецепторов с заметным снижением секреторного IgA. J. Immunol. 163 , 5367–5373 (1999).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 94

    Саит, Л.С., Галич, М., Прайс, Д.Д., Симпфендорфер, К.Р., Диаватопулос, Д.А., Урен, Т.К. и др. . Секреторные антитела снижают системные ответы антител против комменсальной флоры желудочно-кишечного тракта. Внутр.Иммунол. 19 , 257–265 (2007).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 95

    Зальцман В.М., Радомский М.Л., Уэйли К.Дж. И Кон, Р.А. Диффузия антител в цервикальной слизи человека. Biophys. J. 66 , 508–515 (1994).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 96

    Бронсон, Р.А., Купер, Г.В., Розенфельд, Д.Л., Гилберт, Дж. В. и Плаут, А. Г. Влияние протеазы IgA1 на иммуноглобулины, связанные с поверхностью сперматозоидов, и проникающую способность цервикальной слизи. Fertil. Стерил. 47 , 985–991 (1987).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 97

    Mazanec, MB, Kaetzel, C.S., Lamm, M.E., Fletcher, D., Nedrud, J.G. Внутриклеточная нейтрализация вируса антителами к иммуноглобулину А. Proc. Natl.Акад. Sci. США 89 , 6901–6905 (1992).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 98

    Kramer, D.R. И Cebra, J.J. Раннее появление «естественных» IgA-ответов слизистой оболочки и зародышевых центров у мышей-сосунков, развивающихся в отсутствие материнских антител. J. Immunol. 154 , 2051–2062 (1995).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 99

    Харрис, Н.L., Spoerri, I., Schopfer, J.F., Nembrini, C., Merky, P., Massacand, J. et al. . Механизмы защиты слизистой оболочки новорожденных антителами. J. Immunol. 177 , 6256–6262 (2006).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 100

    Biesbrock, A.R., Reddy, M.S. И Левин М.Дж.Взаимодействие комплекса муцин-секреторного иммуноглобулина А слюны с патогенами слизистой оболочки. Заражение. Иммун. 59 , 3492–3497 (1991).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 101

    Боллинджер, Р.Р., Эверетт, М.Л., Палестрант, Д., Лав, С.Д., Лин, С.С. и Паркер, В. Секреторный иммуноглобулин А человека может способствовать образованию биопленок в кишечнике. Иммунология 109 , 580–587 (2003).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 102

    Боллинджер, Р.Р., Эверетт, М.Л., Валь, С.Д., Ли, Й.Х., Орндорф, П.Е. И Паркер, W. Секреторный IgA и образование биопленок, опосредованное муцином, штаммами из окружающей среды Escherichia coli : роль пилей типа 1. Мол. Иммунол. 43 , 378–387 (2006).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 103

    Corthesy, B. Билет туда и обратно для секреторного IgA: роль в гомеостазе слизистой оболочки? J. Immunol. 178 , 27–32 (2007).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 104

    Elson, C.O. & Ealding, W. Кормление холерным токсином не вызывало пероральной толерантности у мышей и отменяло пероральную толерантность к неродственным белковым антигенам. J. Immunol. 133 , 2892–2897 (1984).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 105

    Elson, C.O. & Ealding, W. Общий системный иммунитет и иммунитет слизистой оболочки у мышей после стимуляции слизистой оболочки холерным токсином. J. Immunol. 132 , 2736–2741 (1984).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 106

    Elson, C.O. & Ealding, W. Генетический контроль иммунного ответа мышей на токсин холеры. J. Immunol. 135 , 930–932 (1985).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 107

    Lycke, N. & Holmgren, J. Память слизистой оболочки кишечника и присутствие клеток памяти в собственной пластинке и пейеровских пятнах у мышей через 2 года после пероральной иммунизации холерным токсином. Сканд. J. Immunol. 23 , 611–616 (1986).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 108

    Hornquist, C., Ekman, L., Grdic, K., Schon, K. & Lycke, N. Парадоксальный иммунитет IgA у мышей с дефицитом CD4. Отсутствие специфического защитного иммунитета к холерному токсину, несмотря на нормальную дифференцировку IgA слизистой оболочки кишечника. J. Immunol. 155 , 2877–2887 (1995).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 109

    Гардби, Э., Lane, P. & Lycke, N.Y. Требования к костимуляции B7-CD28 в ответах слизистых оболочек IgA: парадоксы, наблюдаемые у трансгенных мышей CTLA4-H гамма 1. J. Immunol. 161 , 49–59 (1998).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 110

    Lycke, N., Erlandsson, L., Ekman, L., Schon, K. & Leanderson, T. Отсутствие J-цепи подавляет транспорт кишечного IgA и препятствует развитию кишечной антитоксической защиты. J. Immunol. 163 , 913–919 (1999).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 111

    Uren, T.K., Wijburg, O.L., Simmons, C., Johansen, F.E., Brandtzaeg, P. & Strugnell, R.A. Индуцированная вакциной защита от бактериальных инфекций желудочно-кишечного тракта в отсутствие секреторных антител. Eur. J. Immunol. 35 , 180–188 (2005).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 112

    Wijburg, O.L., Uren, T.K., Simpfendorfer, K., Johansen, F.E., Brandtzaeg, P., Strugnell, R.A. Врожденные секреторные антитела защищают от естественной инфекции Salmonella typhimurium . J. Exp. Med. 203 , 21–26 (2006).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 113

    Ренегар, К.Б., Смолл, П.А. Младший, Бойкинс, Л. И Райт, П.Ф. Роль IgA по сравнению с IgG в контроле вирусной инфекции гриппа в дыхательных путях мышей. J. Immunol. 173 , 1978–1986 (2004).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 114

    Аруланандам, Б.П., Редер, Р.Х., Недруд, Дж. Г., Бухер, Д. Дж., Ле, Дж. И Мецгер, Д. У. Иммунодефицит IgA приводит к неадекватному примированию Th-клеток и повышенной восприимчивости к инфекции вируса гриппа. J. Immunol. 166 , 226–231 (2001).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 115

    Мбавуйке, И.Н., Пачеко, С., Акуна, К. Л., Свитцер, К. К., Чжан, Ю. X. И Гарриман, Г. Иммунитет слизистой оболочки к гриппу без IgA: модель мыши с нокаутом IgA. J. Immunol. 162 , 2530–2537 (1999).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 116

    Асахи Ю., Йошикава Т., Ватанабэ И., Ивасаки Т., Хасегава Х., Сато Ю. и др. . Защита от инфекции вируса гриппа у мышей с нокаутом полимерного Ig-рецептора, иммунизированных интраназально комбинированными адъювантными вакцинами. J. Immunol. 168 , 2930–2938 (2002).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 117

    Бернс, Дж. У., Кришнани, А. А., Во, П. Т., Роуз, Р. В., Андерсон, Л. Дж. И Гринберг, Х. Б. Анализ гомологичной ротавирусной инфекции на мышиной модели. Вирусология 207 , 143–153 (1995).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 118

    Фенг, Н., Бернс, Дж. У., Брейси, Л., и Гринберг, Х. Б. Сравнение слизистых и системных гуморальных иммунных ответов и последующей защиты у мышей, перорально инокулированных гомологичным или гетерологичным ротавирусом [опубликованная ошибка появляется в J Virol 1995 69 (5): 3246]. J. Virol. 68 , 7766–7773 (1994).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 119

    Franco, M. & Greenberg, H.B. Иммунитет к ротавирусу у мышей с дефицитом Т-лимфоцитов. Virology 238 , 169–179 (1997).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 120

    Franco, M.A. & Greenberg, H.B. Роль В-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов в клиренсе и иммунитете к ротавирусной инфекции у мышей. J. Virol. 69 , 7800–7806 (1995).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 121

    МакНил, М.М., Стоун, С.С., Басу, М., Бин, Дж. А., Клементс, Дж. Д., Хендриксон, Б.А. и др. . Защита от выделения ротавируса после интраназальной иммунизации мышей химерным белком VP6 не требует кишечного IgA. Вирусология 346 , 338–347 (2006).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 122

    O’Neal, C.M., Harriman, G.R. И Коннер М.Э. Для защиты эпителиальных клеток ворсинок тонкой кишки от ротавирусной инфекции не требуется иммуноглобулин А. J. Virol. 74 , 4102–4109 (2000).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 123

    Шварц-Корнил, И., Бенюро, Ю., Гринберг, Х., Хендриксон, Б.А. & Cohen, J. Гетерологическая защита, индуцированная белками внутреннего капсида ротавируса, требует трансцитоза иммуноглобулинов слизистой оболочки. J. Virol. 76 , 8110–8117 (2002).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 124

    Парр, М.Б., Гарриман Г. И Парр, Э. Иммунитет к вагинальной инфекции HSV-2 у мышей с нокаутом по иммуноглобулину А. Иммунология 95 , 208–213 (1998).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 125

    Parr, E.L. И Парр, М. Иммуноглобулин G является основным защитным антителом в вагинальном секрете мышей после вагинальной иммунизации ослабленным вирусом простого герпеса типа 2. J. Virol. 71 , 8109–8115 (1997).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 126

    Моррисон С.Г. и Моррисон Р.П. Защитный эффект антитела в отношении иммунитета к реинфекции хламидийных половых путей мышей не зависит от иммуноглобулина А. Infect. Иммун. 73 , 6183–6186 (2005).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 127

    Давидс, Б.Дж., Палм, Дж. Э., Хаусли, М. П., Смит, Дж. Р., Андерсен, Ю. С., Мартин, М. и др. . Полимерный рецептор иммуноглобулина в иммунной защите кишечника от протозойных паразитов, обитающих в просветах Giardia . J. Immunol. 177 , 6281–6290 (2006).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 128

    Фуртадо, П. Б., Уитти, П. У., Робертсон, А., Итон, Дж. Т., Альмогрен, А., Керр, М. А. и др. .Определение структуры раствора мономерного человеческого IgA2 с помощью рассеяния рентгеновских лучей и нейтронов, аналитического ультрацентрифугирования и моделирования с ограничениями: сравнение с мономерным человеческим IgA1.

  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.